L-脯氨酸衍生物催化的手性非環(huán)核苷及核苷酸類化合物不對稱合成.pdf

1、核苷及核苷酸類化合物在抗病毒、抗艾滋病和抗腫瘤藥物中占有重要的地位,在目前已上市的以及應(yīng)用于臨床的抗病毒藥物中,核苷及核苷酸類化合物占了相當(dāng)大的比例。在眾多核苷及核苷酸類化合物中,手性非環(huán)核苷及核苷酸類化合物有其獨特的作用,他們大多具有抗皰疹病毒和抗逆轉(zhuǎn)錄酶的作用。目前,這類化合物是公認(rèn)最有抗病毒潛能的藥物。
　　 至今,抗病毒、抗艾滋病和抗腫瘤等疾病的手性非環(huán)核苷及核酸類藥物雖己得到了廣泛研發(fā)和應(yīng)用,但這些藥物仍面臨一些問題,

2、例如生產(chǎn)成本昂高、藥效低、副作用大等。因此,探索出便捷的新方法,來高效合成和研發(fā)一些列的新藥,仍然是藥物化學(xué)工作者亟待解決的重要任務(wù)之一。
　　 近十幾年來,有機小分子催化繼金屬和酶催化后得到了較快的發(fā)展,并且在有機合成上得到了廣泛的應(yīng)用。尤其是Aza-Michael不對稱加成反應(yīng)的方法得到了很好的開發(fā),并在有機合成中構(gòu)筑具有光學(xué)活性的C-N鍵方面也得到了很好的應(yīng)用。
　　 鑒于此,本文以“手性有機小分子不對稱催化”的思

3、想為基礎(chǔ),設(shè)計在手性有機小分子催化下,實現(xiàn)將廉價的非手性側(cè)鏈與嘌呤堿基通過不對稱催化的方法得到豐富多樣的手性非環(huán)核苷及核苷酸類化合物。
　　 我們合成了幾種L-脯氨酸衍生物類手性有機小分子催化劑,通過催化劑篩選,首例實現(xiàn)了各種嘌呤與α,β-不飽和醛在手性有機小分子催化下,通過Michael加成反應(yīng)合成一系列手性非環(huán)核苷類化合物,且均得到了很好的結(jié)果,獲得了高達(dá)87％的收率和99％的對映選擇性。得到的手性非環(huán)核苷通過進(jìn)一步的衍生,

4、還可以得到一些列的手性非環(huán)核苷酸。在實驗中,我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)溶劑對對映選擇性有很大的影響,少量輔助劑(苯甲酸)的加入對反應(yīng)速率有明顯的提高。該方法的發(fā)現(xiàn)不僅為豐富多樣的手性非環(huán)核苷及核苷酸類化合物的合成提供了便捷的方法,而且避免了原有方法手性源不易得到、合成步驟多、金屬參與等缺陷。
　　 在通過優(yōu)化篩選得到的最佳反應(yīng)條件下,通過各種修飾的嘌呤與各種α,β-不飽和醛反應(yīng),我們得到了15個新的手性非環(huán)核苷類化合物,對所合成的手性非環(huán)核苷