疫苗臨床試驗(yàn)中統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)與安全性分析策略.pdf

1、接種預(yù)防性疫苗是預(yù)防和控制傳染病爆發(fā)的重要舉措。預(yù)防用疫苗的臨床試驗(yàn)是疫苗上市前的重要階段，科學(xué)合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和正確全面的統(tǒng)計(jì)分析為預(yù)防性疫苗在人群中廣泛和安全的使用提供了重要保障。在預(yù)防性疫苗臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施中，除了要嚴(yán)格遵守《疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》以及《疫苗臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理指導(dǎo)原則》等相關(guān)的指導(dǎo)原則外，還有很多關(guān)鍵性技術(shù)問題需要進(jìn)行更為深入的探討。
　　在疫苗的臨床試驗(yàn)中，尤其是針劑型疫苗的臨床試驗(yàn)中，常會(huì)發(fā)生由于運(yùn)輸

2、或存貯的不當(dāng)而導(dǎo)致試驗(yàn)疫苗破損的情況。因此，需要配備一定數(shù)量的備用苗來保證免疫接種的順利完成。只有對(duì)備用苗配備方案的正確選擇以及分組遮蔽方法的有效實(shí)施才能盡可能避免出現(xiàn)試驗(yàn)破盲，保證整個(gè)疫苗臨床試驗(yàn)順利進(jìn)行。試驗(yàn)設(shè)計(jì)中樣本含量估計(jì)的準(zhǔn)確性，影響試驗(yàn)結(jié)論的可靠性。安全性分析是疫苗臨床試驗(yàn)的重要組成部分，基于疫苗本身和受試者的特殊性，安全性應(yīng)首先予以保證，常規(guī)的安全性分析并不能滿足要求，深入而全面的安全性評(píng)估很有必要。在創(chuàng)新性疫苗臨床試驗(yàn)的

3、保護(hù)效果評(píng)價(jià)中，由于疫苗的臨床有效性與免疫學(xué)指標(biāo)沒有得到確證，只能通過臨床終點(diǎn)來評(píng)價(jià)其有效性。對(duì)于此類疫苗，需要探索性的研究受試人群的應(yīng)答機(jī)制，提供確定免疫應(yīng)答的機(jī)制，所以在臨床保護(hù)效力研究中探索性進(jìn)行免疫原性指標(biāo)與保護(hù)效力關(guān)系的分析十分必要。
　　本課題在對(duì)藥物和疫苗臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析進(jìn)行回顧的基礎(chǔ)上，結(jié)合EV71疫苗的III期臨床試驗(yàn)，對(duì)預(yù)防性疫苗臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析進(jìn)行探討。
　　本研究的主要工作和結(jié)

4、果如下：
　　1.提出疫苗臨床試驗(yàn)中盲態(tài)下獲取備用苗的間接遮蔽法和在線實(shí)時(shí)分配法。與傳統(tǒng)的直接遮蔽法比較發(fā)現(xiàn)，在線實(shí)時(shí)遮蔽法可以即時(shí)產(chǎn)生備用苗的隨機(jī)編號(hào)，實(shí)現(xiàn)備用苗的充分共享和及時(shí)補(bǔ)充，使備用苗的配備更靈活、經(jīng)濟(jì)和高效。
　　2.對(duì)以評(píng)價(jià)保護(hù)效力、免疫原性和批間一致性為主要終點(diǎn)的疫苗臨床試驗(yàn)的樣本含量進(jìn)行估計(jì)。以保護(hù)效果為終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)為例，實(shí)施在信息量達(dá)到75％進(jìn)行一次期中分析的成組序貫分析可以在很大程度上節(jié)約樣本量，并在

5、期中分析時(shí)達(dá)到較高的檢驗(yàn)效能。
　　3.對(duì)單個(gè)疫苗的不良事件發(fā)生率隨年齡的變化趨勢(shì)、不良事件的嚴(yán)重程度的影響因素、不良事件發(fā)生率在僅接受一劑和成功接種兩劑的安全性分析集間的比較等進(jìn)行深入分析。以Diploid細(xì)胞的EV71疫苗為例，通常不良事件的發(fā)生率隨年齡增加而下降，但需要受試者語言描述的不良事件發(fā)生率隨年齡增加反而下降。完成加強(qiáng)針接種的受試者，不良事件的發(fā)生率和嚴(yán)重程度一般都低于完成首次接種后的。
　　4.對(duì)不同疫苗的安

6、全性進(jìn)行比較。以三家EV71疫苗的安全性比較為例，采用納入交互作用的Logistic回歸模型和Meta分析的方法進(jìn)行分析。三家的安全性都令人滿意，Vero細(xì)胞的EV71疫苗相比于Diploid細(xì)胞EV71疫苗，不良事件發(fā)生率更低。
　　5.通過ROC曲線對(duì)血清中和抗體與免疫保護(hù)的關(guān)系進(jìn)行有效性抗體水平探索分析。以Diploid細(xì)胞EV71疫苗為例，如果考慮的是疫苗對(duì)于手足口病的保護(hù)效果，那么抗體滴度選為1:16時(shí)較為合適。

7、　　本課題的創(chuàng)新點(diǎn)：1.提出疫苗類臨床試驗(yàn)中盲態(tài)下獲取備用苗的間接遮蔽法和在線實(shí)時(shí)分配法，與傳統(tǒng)的分組遮蔽方法相比，提高了遮蔽效果，降低了研究成本，尤其采用在線實(shí)時(shí)分配法后備用苗的整個(gè)替補(bǔ)過程都是由計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)控制和給出，極大地降低了破盲的風(fēng)險(xiǎn)，很好的保證了分組的隱蔽性，同時(shí)最大程度的利用了每一個(gè)備用苗，是不等量配備方案中最經(jīng)濟(jì)和高效的；2.提出了更為全面和深入的疫苗臨床試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)分析策略，對(duì)三個(gè)不同的EV71疫苗臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)進(jìn)