研究生課程講課內容臨床試驗統(tǒng)計設計與分析

1、臨床試驗中統(tǒng)計學的地位,《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范 》第四章　試驗方案第十七條 （六）根據統(tǒng)計學原理計算要達到試驗預期目的所需的病例數；（十六）統(tǒng)計分析計劃，統(tǒng)計分析數據集的定義和選擇；第九章　數據管理與統(tǒng)計分析 第五十五條　臨床試驗資料的統(tǒng)計分析過程及其結果的表達必須采用規(guī)范的統(tǒng)計學方法。臨床試驗各階段均需有生物統(tǒng)計學專業(yè)人員參與。,1,臨床試驗中統(tǒng)計學的地位,FDA. Guideline for the Format a

2、nd Content of the Clinical and Statistical Sections of an Application. 1988. MHLW. Guideline for the Statistical Analysis of Clinical Trial. 1992.EMEA. Biostatistical Methodology in Clinical Trials. 1993. ICH E9. Sta

3、tistical Principles for Clinical Trials. 1998.《化學藥物和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學技術指導原則》2005年,2,臨床試驗的特點,3,臨床試驗的基本知識,分期（探索和驗證）I期：在健康自愿者中進行，主要考察人對新藥的耐受程度和藥物代謝動力學。II期：在病人中隨機對照進行，對有效性和安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量III期：擴大的多中心臨床試驗，進一步考察藥物的有效性和安全性I

4、V期：上市后的監(jiān)測，考察療效和不良反應，注意罕見的不良反應,4,臨床試驗的基本知識,多中心試驗由一個或幾個單位的主要研究者（組長單位）總體負責，多個單位的研究者合作，按同一個試驗方案同時進行的臨床試驗。研究單位（科室）必須是國家藥品臨床研究基地。申辦者可直接與中心聯系，或通過CRO公司與中心聯系，開展臨床試驗。,5,臨床試驗的基本知識,盲法開放：研究者與受試者均知受試者接受何種處理單盲：研究者與受試者之一不知受試者接受何種處理

5、雙盲：研究者與受試者均不知受試者接受何種處理研究者：所有參與試驗的工作者，包括臨床醫(yī)生、檢驗科醫(yī)生、影像科醫(yī)生、數據管理人員、程序員、統(tǒng)計專家等。盲法實施的標準化操作規(guī)范（SOP）破盲（<20%）、揭盲（二次揭盲和一次揭盲）,6,臨床試驗中的設計類型,－Δ,,,,,Δ/ε,非劣效性界值 優(yōu)效性界值 等效性界值 等效性界值,0,差異性/非劣效性/等效性/優(yōu)效性,,

6、7,表1 不同試驗類型的檢驗假設,8,臨床試驗的統(tǒng)計學問題,設計階段樣本量估計隨機化分組數據管理盲態(tài)核查統(tǒng)計分析統(tǒng)計計劃書統(tǒng)計方法編寫程序出具報告,9,樣本量估計需考慮的因素,犯錯誤的概率（?、?）越小，觀測指標變異程度（?）越大，允許誤差（?）越小，所需的樣本量越大。在上述因素相同的情況下，非劣效性試驗所需樣本量大于統(tǒng)計優(yōu)效性。當非劣效性試驗的結果顯示試驗組優(yōu)效于對照組時，可接受試驗組優(yōu)效的結論。反之，優(yōu)效性

7、試驗的結果不能證明顯示試驗組優(yōu)于對照組，但非劣效于對照組時，則不能接受試驗組非劣效于對照組的結論。,10,非劣效界值（Δ）的確定,一般來說，非劣效界值為陽性對照藥與安慰劑的療效差值的1/5～1/2。Δ=(1-f)M1M1為陽性對照藥與安慰劑的療效差異f為允許比值，一般在0.5～0.8之間。f越大，說明試驗藥與陽性對照藥的療效越接近當無法獲得陽性對照藥與安慰劑的療效差值時，常常用陽性對照藥療效的5%～10%作為非劣效界值。（探索

8、性研究）,11,非劣效試驗樣本量的估計,,12,優(yōu)效試驗樣本量的估計,,13,樣本量估計示例（III期）,計算樣本量的依據如下國外同類產品類似試驗提供的數據顯示：試驗組治療24 周達到ACR20 的受試者比例為68%，對照組治療24 周達到ACR20 的受試者比例為40%。本方案規(guī)定試驗組與對照組的受試者比例為3：1，檢驗效能為90％，Ⅰ類錯誤為5％。試驗設計類型為優(yōu)效性研究,14,,設置試驗組療效估計值,,設置試驗組療效的允許下

9、限,要求計算試驗組樣本量,設置?和?,設置K,優(yōu)效試驗樣本量計算（PASS）,15,優(yōu)效試驗樣本量計算（PASS）,,試驗組例數,,對照組例數,16,優(yōu)效試驗樣本量計算結果,依據前面的試驗設計類型和可供參考的數據，本研究所需樣本量是試驗組例數129 例、對照組例數43 例。根據《藥品注冊管理辦法》對治療用生物制品的最低病例數要求（Ⅲ期：試驗組300 例），考慮到10％的脫落率，本試驗計劃共入組440 例，試驗組330例，對照110例。

10、,17,非劣效試驗樣本量計算（PASS）,要求計算試驗組樣本量,設置?和?,設置K,,設置試驗組療效的允許下限,,設置試驗組療效估計值,,設置試驗組療效的允許下限,18,,試驗組例數,,對照組例數,非劣效試驗樣本量計算（PASS）,19,非劣效試驗樣本量計算結果,依據前面的試驗設計類型和可供參考的數據，本研究所需樣本量是試驗組例數442 例、對照組例數148 例。根據《藥品注冊管理辦法》對治療用生物制品的最低病例數要求（Ⅲ期：試驗組3

11、00 例），考慮到10％的脫落率，本試驗計劃共入組650例，對照組487例，163例。,20,隨機化分組,簡單隨機化不控制任何影響因素，保證試驗組和對照組例數一致中心分層分段隨機化控制已知的影響因素，保證中心內各影響因素的各水平的病例均勻分配至試驗組和對照組動態(tài)隨機化各中心所有受試者一起隨機化（中央隨機化系統(tǒng)）Biased Coin法、Urn法、最小隨機化法,21,隨機化分組表,根據設計類型運用軟件產生的分組表（盲底）。分

12、組表（盲底）示例（1:1，K=2）,分層分段隨機化分組示例,表2 分段隨機化分組結果,分層分段隨機化分組,當影響因素較多時，分層分段隨機化分組實施比較困難。例如，某研究需控制的影響因素有5個，除中心因素外其余影響因素的水平分別為性別：男、女病情：輕、中、重初復發(fā)：初發(fā)、復發(fā)文化水平：初中以下、高中、本科每家中心內的層數為2?3? 2? 3=36，如果該試驗有兩個組，則每家中心最少需入組72例受試者，每種類型的受試者各2例

13、，且相同類型患者不能超過規(guī)定數量。,動態(tài)隨機化分組,每個影響因素的每個水平的受試者盡可能均衡地分配至不同組別。新受試者即將入組的組別將根據已入組受試者的組別分布情況來確定。無需規(guī)定每家中心必須入組所有類型病人需要依賴中央隨機化系統(tǒng)來實現。中央隨機申請方法：網絡、短信、電話,26,中央隨機化分組系統(tǒng)示例,,例：某試驗已入組10例病人，現一中心有一名男性60歲、病情程度為輕度的病人即將入組。,,,,,不均衡指標： 試驗組＝4

14、 對照組＝5,,該病人進入試驗組,臨床試驗的設計方案,平行組設計（parallel group design）交叉設計（cross-over design）成組序貫設計（group sequential design）動態(tài)設計（adaptive design）,27,平行設計,試驗僅僅考慮一個處理因素，該因素分為若干水平，而將受試對象隨機地分配到各個水平組中進行試驗。三臂試驗（three-arm trial）試驗組、安慰

15、劑組和陽性對照組用于驗證研究藥物優(yōu)效于安慰劑，非劣效于陽性對照藥,28,交叉設計,試驗進程：樣本量估計：比平行組設計少一半,,,,,29,交叉設計,隨機化方法：與平行組設計相同分析內容：處理組間效應分析、階段效應分析、受試對象個體之間效應分析和延滯效應分析,30,成組序貫設計,將整個試驗劃分成N個連貫的時間段。每個時間段內安排2n個受試對象。進行一段時間后，將所有受試對象的試驗結果進行一次統(tǒng)計分析：如果拒絕無效假設則結束試

16、驗；否則繼續(xù)下一個階段的試驗。如果到最后N個階段結束后仍不能拒絕無效假設，則可接受無效假設。,31,成組序貫設計,需要多次揭盲，采用適當的手段保存盲底分階段保存盲底、計算機保存盲底防止增加I類錯誤，校正檢驗水準名義顯著性水準，記作?’樣本量計算公式：每個階段進行統(tǒng)計分析，檢驗統(tǒng)計量計算公式,,32,成組序貫設計,例：在研究某藥物治療和預防骨質疏松療效的成組序貫試驗中，采用安慰劑對照，以骨密度作為試驗的主要療效指標，整個試驗

17、分3個階段完成，當完成病例數占總例數的1/3時，就進行一次統(tǒng)計分析。,,,33,成組序貫設計,試驗結果查表5-4發(fā)現，該試驗只有完成第3階段后才說明試驗組比安慰劑療效好。,,,,,,34,動態(tài)設計,在臨床試驗開始后，根據試驗中已經積累的信息，在不破壞其有效性和可信性的情況下動態(tài)修改試驗設計的某些方面。動態(tài)修改的過程也稱為適應性修改過程。根據前期數據或他人研究結果進行修改。,,,35,動態(tài)設計,可作的適應性修改：調整樣本量

18、；調整治療組間分配比例；增加治療組；試驗總體設計的調整；統(tǒng)計檢驗方法的變更；臨床試驗結果變量的改變；試驗目的的變化等。,,36,數據管理,數據庫軟件電子數據捕獲（EDC：Electronic Data Capture）OC、Promsys、Studybuilder、Epidata、EXCEL審核病例報告表（疑問表）雙份錄入（疑問表）盲態(tài)核查（疑問表）（ 揭盲以前的核查）數據鎖定,37,統(tǒng)計計劃書,統(tǒng)計分析所用的指

19、標主要指標（1～2）、次要指標統(tǒng)計分析數據集的納入標準FAS、PPS、SS統(tǒng)計分析方法療效指標分析方法、安全性指標分析方法檢驗水準?＝0.05……,38,統(tǒng)計指標,療效指標主要療效指標必須是客觀指標。主要指標最好只有一個，次要指標可以多個。指標類型包括：定量、定性、等級、生存資料。安全性指標生命體征、體格檢查實驗室檢查、影像學檢查不良事件發(fā)生情況合并用藥情況,39,統(tǒng)計數據集確定,全分析集（Full An

20、alysis Set，FAS ）遵循意向性原則（Intention To Treat， ITT ），應包括所有隨機化的受試者。符合方案集（Per Protocol Set，PPS） 所接受的治療完成最小規(guī)定療程、主要指標測量的可能性以及未對試驗方案較大的違反者。安全性分析集（Safety Set，SS）包括所有隨機化后至少接受一次治療、有一次任何一個安全性評價指標記錄的受試者。,40,受試者入數據集的選擇,受試者進入FAS的選

21、擇一般情況下，所有入組受試者均應進入FAS未用藥者可不入（應有證據：藥物回收）脫落剔除者根據脫落剔除原因判斷是否進入FAS受試者進入PPS的選擇未嚴重違反方案且完成試驗者如：試驗期間某訪視期實驗室檢查未查經過最短起效時間且療效不佳者診斷有誤、服用禁用藥物則不能進入PPS如：激素用量增加,統(tǒng)計分析方法,常用的分析方法：定量：描述：均數、標準差、中位數、四分位數、最小值、最大值、95％可信區(qū)間檢驗方法：t檢驗、方差分