藥物臨床試驗現(xiàn)場檢查學(xué)習(xí)內(nèi)容

1、1,藥物臨床試驗現(xiàn)場檢查培訓(xùn)班,學(xué)習(xí)內(nèi)容昆明2008年5月27－29日,2,培訓(xùn)內(nèi)容,1、藥物臨床試驗項目檢查程序和要點 ——SFDA認證中心 解 琴2、Ⅰ期臨床研究室的資格認定與項目檢查 ——北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理中心 胡

2、 蓓3、藥物Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗現(xiàn)場檢查及案例分析 ——四川大學(xué)華西醫(yī)院 梁德榮4、倫理審查工作的視察與評價要點 ——南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 熊寧寧5、臨床試驗數(shù)據(jù)管理與分析視察

3、 ——北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計室 姚 晨6、視察的重點關(guān)注以及臨床試驗中常發(fā)現(xiàn)的問題 ——格蘭素史克 孫曉春,3,說明,以下內(nèi)容是在培訓(xùn)課程基礎(chǔ)上所做的整理，由于篇幅有限，并不能囊括所有的培訓(xùn)內(nèi)容。,4,,評估是否遵循法規(guī)、指導(dǎo)原則及SOP進行臨床試驗。確定受試者權(quán)益和安全性是否獲得保障

4、。確定臨床試驗資料的真實性。,現(xiàn)場檢查的目的,5,現(xiàn)場檢查類型,定期/常規(guī)檢查有因檢查 舉報違規(guī)、嚴重違背GCP、 同期承擔過多項目或多個相同項目、 入組率過高或過快、 安全性或/有效性結(jié)果異常、 既往不良行為 ……飛行檢查跟蹤檢查,6,現(xiàn)場檢查原則,依法行政、標準統(tǒng)一嚴格檢查、程序規(guī)范廉潔公正、過程公開內(nèi)容全面、方法適當重點檢查是否真實,7,檢查程序（1）,1、啟動會參加人員：檢查組成員、

5、省局觀察員、被檢機構(gòu)負責(zé)人及相關(guān)人員。組 長：介紹檢查組成員、說明檢查目的、強調(diào)相互配合。2、被檢方提供資料 藥物臨床試驗機構(gòu)證書 臨床批件 試驗方案、原始病歷、CRF、倫理批件、知情同意書、 試驗藥物接收、發(fā)放、回收表、統(tǒng)計及總結(jié)報告。,8,檢查程序（2）,3、現(xiàn)場檢查檢查證書、臨床批件、倫理批件清點知情同意書及CRF數(shù)量隨機抽查CRF（60％）檢查知情同意書簽署情況試驗用藥接收、發(fā)放、回收等是否與C

6、RF相符記錄（試驗項目名稱、受理號、完成例數(shù)、檢查例數(shù)、發(fā)現(xiàn)問題）,9,檢查程序（3）,3.現(xiàn)場檢查（續(xù)）隨機溯源（原始病歷、實驗室原始檔案等）檢查組討論會填寫現(xiàn)場檢查報告表雙方簽字組長撰寫現(xiàn)場檢查報告4.全部資料呈SFDA核查辦公室5.會審,10,檢查要點（1）,1.試驗條件承擔臨床試驗的機構(gòu)及相關(guān)專業(yè)應(yīng)具備承擔藥物臨床試驗的資格。（如資格認定或?qū)ｍ椗模?.試驗記錄2.1知情同意書的簽署者應(yīng)是受試者或其法

7、定代理人、法定監(jiān)護人，必要時可向受試者電話核實。2.2申報資料臨床試驗總結(jié)報告中完成臨床試驗的病例數(shù)與實際臨床試驗病例數(shù)應(yīng)一致。,11,檢查要點（2）,2.3臨床試驗用藥物的接收數(shù)量、使用數(shù)量及剩余數(shù)量之間的關(guān)系應(yīng)對應(yīng)一致。2.4Ⅰ期或生物等效性試驗的原始圖譜與測試樣品和試驗總結(jié)報告一致。2.5 CRF與原始資料（如：原始病歷、檢驗原始記錄、放射診斷原始記錄等）應(yīng)相符。2.6 統(tǒng)計報告應(yīng)與臨床試驗總結(jié)報告相符（要求提交數(shù)據(jù)庫

8、）,12,檢查標準（1）,標注?項不符合要求為否決項。標注*項不符合要求為嚴重缺陷項。其他項不符合要求為一般缺陷項。嚴重缺陷項和一般缺陷項統(tǒng)稱為缺陷項。,13,檢查標準（2）,一.屬于下列情況之一的，應(yīng)退回注冊申請或注銷批準文號： 1.否決項在1項以上； 2.嚴重缺陷項在3項以上； 3.缺陷項累計在7項以上。二.缺陷項累計在1項以上、6項一下（其中不含否決項、嚴重缺陷項在2項一下），應(yīng)要求重新進行試驗和補充相關(guān)資料

9、。 注：判斷標準中的“以上”、“以下”均含本數(shù)。,14,檢查標準（3）,強調(diào)幾點區(qū)別：違規(guī)與不規(guī)范的區(qū)別造假與不嚴謹?shù)膮^(qū)別未做與不完整的區(qū)別組織與個人行為區(qū)別注：檢查組無權(quán)處理任何個人、組織，只能反映給相關(guān)部門，但在反映中體現(xiàn)這些區(qū)別是必要的。,15,存在主要問題,16,存在問題（1）－臨床批件,注冊管理辦法規(guī)定：必須在批準臨床后3年內(nèi)啟動臨床試驗，否則批件自行廢止。無臨床批件或已過有效期的臨床批件實施臨床試驗屬于嚴

10、重違規(guī)，所做試驗一律作廢。臨床試驗啟動的標志可以是獲得倫理批件和第一例受試者入組，對此SFDA無明確規(guī)定。,17,存在問題（2）－倫理批件,倫理委員會的人員組成和數(shù)量，要求具有獨立性，秘書、辦公室、資料管理都需與機構(gòu)獨立。倫理委員會參加成員必須5人以上，性別搭配合理，醫(yī)藥專業(yè)為主，必須有法律人士和外單位人員參加。組長單位倫理委員會負責(zé)對試驗方案、知情同意書進行審評，各參加單位倫理委員會負責(zé)對各自研究者資質(zhì)，研究條件進行把關(guān)。倫理

11、委員會審評臨床研究時，要充分考慮藥物的風(fēng)險和對受試者的保護，并在試驗進行過程中隨時關(guān)注，倫理委員會有權(quán)終止臨床試驗。,18,存在問題（3）－知情同意書,知情同意書丟失或不完整，且無合理解釋未簽署知情同意書就進行研究，或先納入、后簽署應(yīng)用錯誤或非母語的知情同意書版本或其內(nèi)容不合乎要求未按倫理委員會的要求修改知情同意書受試者/研究者未簽署日期受試者與研究者筆跡相同或多位受試者筆跡一致未提供副本給受試者,19,存在問題（4）－違背

12、試驗方案,未按隨機編號入組，入組日期與編號順序不符，未按藥物編號依入組時間順序發(fā)放藥物。入組受試者不符合納入或排除標準要求（肝酶過高、腎功異常、ECG異常等）。未完成方案規(guī)定檢查項目（僅有用藥前檢查、檢查項目不全等）。未記錄合并用藥或應(yīng)用禁用藥物。,20,存在問題（5）－原始病歷,不能提供住院病歷住院病歷中無任何與藥物臨床試驗有關(guān)的記錄或記錄不全 無用藥處方及起止日期 無不良事件觀察及記錄門診受試者無門診記錄

13、,21,存在問題（6）－檢查結(jié)果溯源,檢驗報告溯源住院病歷中未查見原始報告單檢驗室未查見書面或電子文檔檢驗室書面文檔極不規(guī)范（廢紙記錄，無關(guān)記錄紙背面潦草記錄、記錄不完整…）檢驗報告復(fù)印件缺頁眉（無姓名、時間、機印改為手寫…）時序性不一致或多處涂改檢驗單連號大量檢驗單不粘貼或無序粘貼－“混水摸魚”,22,存在問題（7）－檢查結(jié)果溯源,心電圖結(jié)果溯源未保存圖譜，解釋結(jié)果正常故未保留或圖譜全給受試者。部分圖譜缺患者姓名、檢

14、查時間及結(jié)果分析。圖譜文字本為機打，但裁減后改為手寫。 胃鏡檢查無原始報告單,23,無藥物管理相關(guān)記錄或記錄不完整試驗用藥接收、發(fā)放、回收數(shù)量不符藥物分發(fā)不當回收藥品數(shù)量異常接收藥物不核對或不登記廠家、批號、效期試驗用藥檢驗報告所檢批號非臨床用藥批號藥物儲存不當過期藥物仍用于臨床試驗試驗結(jié)束后在試驗中心仍查見試驗用藥,,存在問題（8）－藥物管理,24,存在問題（9）－不良事件,原始病歷中無AE記錄AE未記錄于C

15、RF中（肝酶異常、異常心電圖記為正常）原始病歷和CRF記錄不符日記卡記錄的AE未在CRF或/和原始病歷中記錄不按規(guī)定報告SAE,25,存在問題（10）－數(shù)據(jù)管理,數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)與CRF表中的記錄不一致。數(shù)據(jù)庫鎖定后修改數(shù)據(jù)。統(tǒng)計分析完成后修改數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)庫的建立與錄入，無計算機數(shù)據(jù)核查程序，數(shù)據(jù)未在盲態(tài)下進行檢查、審核，數(shù)據(jù)疑問的修改無依據(jù)，無數(shù)據(jù)稽查痕跡。……,26,其他常見不規(guī)范問題,CRF及報告單不規(guī)范涂改（涂黑、畫圈