2-芳基苯并咪唑衍生物及其稀土金屬配合物與小牛胸腺DNA相互作用的研究.pdf

1、脫氧核糖核酸(DNA)是幾乎所有生物遺傳信息的載體，調(diào)控著生物的繁殖、生長、發(fā)育和死亡等生命活動?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)證實(shí)：DNA還是許多藥物分子的主要作用位點(diǎn)。研究藥物分子與DNA之間的相互作用，不僅能從分子水平解釋藥物分子的作用機(jī)理機(jī)制，還能為設(shè)計優(yōu)化藥物分子的結(jié)構(gòu)提供一定的理論指導(dǎo)，這已經(jīng)成為當(dāng)前分子生物學(xué)、藥物化學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等眾多領(lǐng)域研究的重要組成部分。
　　苯并咪唑是一種具有生物活性的苯并五元雜環(huán)化合物，以其為基本結(jié)構(gòu)單元的衍生

2、化合物及相應(yīng)金屬配合物廣泛應(yīng)用于抗病毒、抗真菌、抗氧化、抗腫瘤、治療生理紊亂及模擬金屬酶等眾多方面。近年來隨著對苯并咪唑研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)在苯并咪唑C-2位上引入芳基或與稀土離子形成金屬配合物能一定程度地提升或改變其生理藥理活性。本論文以相關(guān)國內(nèi)外文獻(xiàn)為參考，設(shè)計合成一系列苯并咪唑衍生化合物和一種苯并咪唑稀土金屬鑭配位化合物，并以小牛胸腺DNA(ct-DNA)為靶標(biāo)分子，運(yùn)用了多種光譜技術(shù)，流體力學(xué)法和分子對接等方法探討了其與ct-D

3、NA相互作用的機(jī)理機(jī)制。具體研究內(nèi)容如下：
　　第一部分：設(shè)計合成了三種具有不同取代基、取代位置的苯并咪唑類衍生化合物，采用核磁共振氫譜、核磁共振碳譜、傅里葉紅外光譜、元素分析和高分辨質(zhì)譜對它們的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。
　　第二部分：在模擬生理條件下(pH=7.4)，采用紫外可見光譜、熒光光譜、共振光散射技術(shù)、傅里葉紅外光譜、熔點(diǎn)法、粘度法、離子強(qiáng)度法和分子對接技術(shù)等方法從不同角度研究了2-{3＇-[2＇＇-(N,N-二異丙基)]

4、乙氧基}苯基-1H-苯并咪唑(DEPBI)與ct-DNA之間相互作用的機(jī)制。紫外可見光譜實(shí)驗表明：加入不同濃度ct-DNA后DEPBI的紫外吸收譜帶發(fā)生減色和藍(lán)移效應(yīng)，計算出結(jié)合常數(shù)Ka=6.34×104L/mol，推斷二者可能為非經(jīng)典嵌插作用。熔點(diǎn)和粘度實(shí)驗進(jìn)一步驗證二者相互作用方式為非經(jīng)典嵌插(部分插入)。離子強(qiáng)度實(shí)驗證明了二者之間還存在著一定的靜電作用。運(yùn)用Stern-Volmer方程和雙對數(shù)方程推斷出ct-DNA對DEPBI的內(nèi)

5、源性熒光猝滅方式為靜態(tài)猝滅；計算得298、304、310K溫度下的結(jié)合常數(shù)分別為5.83、4.31、1.27×104L/mol；相關(guān)熱力學(xué)參數(shù)ΔH、ΔS、ΔG的值分別為-91.86KJ·mol-1、-44.60J·mol-1·K-1、-19.20KJ·mol-1，推斷二者間的作用力主要為氫鍵和范德華力。共振光散射光譜表明DEPBI中具有平面結(jié)構(gòu)的2-芳基苯并咪唑環(huán)插入到ct-DNA堿基對中，并形成有序的π~π*堆積，聚集成大顆粒的散射體

6、。分子對接技術(shù)模擬出DEPBI嵌插的位置及相應(yīng)氫鍵的長度。
　　第三部分：以2-(3’-羥基)苯基苯并咪唑為配體，稀土金屬鑭為配位中心原子，運(yùn)用水熱法合成出一種新穎的具有三維結(jié)構(gòu)的鑭配位聚合物，并研究了不同反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度，配體與金屬離子鑭摩爾配比對鑭配位聚合物形貌的影響。運(yùn)用能譜、傅里葉紅外光譜、熱重-差熱分析、元素分析和電感藕合等離子體發(fā)光光譜分析(ICP)計算出鑭配位聚合物可能的分子式。
　　在模擬生理條件下(pH=

7、7.4)，運(yùn)用了紫外可見光譜、熒光光譜、共振光散射技術(shù)、熒光偏振法、熔點(diǎn)法、粘度法、離子強(qiáng)度法研究了ct-DNA與鑭配合物之間相互作用的機(jī)制。紫外可見光譜實(shí)驗表明：加入不同濃度ct-DNA后鑭配合物的紫外吸收譜帶發(fā)生顯著的增色效應(yīng)，計算出結(jié)合常數(shù) Ka=3.57×103L/mol，推斷二者可能為非嵌插作用。熔點(diǎn)、粘度和熒光偏振實(shí)驗進(jìn)一步驗證了二者之間的作用模式為非嵌插作用，離子強(qiáng)度實(shí)驗進(jìn)一步證明了二者相互作用模式不是靜電作用而是溝槽結(jié)合

8、。利用Stern-Volmer方程和雙對數(shù)方程推斷出ct-DNA與鑭配合物的猝滅形式為形成非熒光性的復(fù)合物的靜態(tài)猝滅；計算出298、304、310K溫度下的結(jié)合常數(shù)分別為3.86、2.79、1.48×103L/mol；相關(guān)熱力學(xué)參數(shù)ΔH、ΔS、ΔG的值分別為-98.39 KJ·mol-1、-240.50J·mol-1·K-1、-25.91KJ·mol-1，推斷出二者間的作用力主要為氫鍵和范德華力。共振光散射光譜表明：鑭配合物可能通過與c