糖尿病大鼠肺病變及P38 MAPK、NF-κB的作用.pdf

1、目的 糖尿病血管病變是糖尿病慢性并發(fā)癥的主要表現(xiàn),其發(fā)生與一些生長因子及血管活性因子密切相關,其發(fā)生機制十分復雜,過去對高糖誘導的蛋白質(zhì)非酶糖基化、多元醇通路異常,二?；视汀鞍准っ窩(PKC)通路研究較多,隨著分子生物學及其技術的發(fā)展,有關細胞信號轉導的研究成為最活躍的領域之一.絲裂原激活的蛋白激酶P38(P38MAPK)激活可能成為參于糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的重要因素.同時,近年來的研究表明,核轉錄因子(NF-κB)在糖尿病及其

2、并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展中起重要作用.該實驗觀察了糖尿病大鼠肺組織及其微血管的組織病理學改變;觀察了Ⅳ型膠原酶(MMP2、MMP9)及轉化生長因子β1(TGF-β1)的表達及細胞信號轉導系統(tǒng)重要酶類—PKC、P38MAPK、NF-κB活性的變化,為'糖尿病肺'研究提供實驗依據(jù).結論 1.該實驗觀察到,糖尿病大鼠成模四周肺組織病理學特征性改變表現(xiàn)為毛細血管及肺泡上皮細胞基底膜不同程度的增厚.同時,膠原纖維、網(wǎng)狀纖維含量增加,肺泡隔增厚.說明在DM大

3、鼠早期已存在明確微血管病變及細胞外基質(zhì)和膠原纖維成份沉積增多,這些病理改變可能是導致肺彌散功能下降、肺順應性降低甚至發(fā)生肺纖維化的病理學基礎.2.該實驗結果證實,糖尿病發(fā)生明確的組織病理學改變的同時,TGF-β1活性明顯升高,Ⅳ型膠原酶MMP2、MMP9表達下降,MMP9下降明顯,導致細胞外基質(zhì)合成降解失調(diào)可能參與了糖尿病肺部并發(fā)癥的發(fā)生.3.STZ誘導成模DM大鼠四周后肺組織PKC活性明顯升高.實驗通過原位雜交的方法證實P38MAPK

4、在DM大鼠肺組織表達增強,主要存在于血管內(nèi)皮細胞,定位于胞漿,同時DM大鼠肺組織TGF-β1蛋白表達量明顯增加.可以推測,TGF-β1在高糖環(huán)境下可由PKC—P38MAPK誘導產(chǎn)生,并作用于血管內(nèi)皮細胞及成纖維細胞引起基質(zhì)合成增多以及血管新生和通透性增加,同時TGF-β1表達增高,對P38活化有反作用,表明P38MAPK與TGF-β1之間的相互作用可能是DM肺部并發(fā)癥發(fā)展和維持的潛在機制.4.糖尿病血管病變發(fā)生發(fā)展過程中大都存在著細胞因

5、子的高表達,因此NF-κB在糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)病機制和治療的研究中成為熱點.糖尿病高糖環(huán)境下胞漿中的PKC移位到細胞膜而被激活,活化后的PKC使NF-κB的核位置信號區(qū)暴露發(fā)生核移位而得到活化.NF-κB被激活后可與相應的粘附分子及細胞因子(包括轉化生長因子TGF-β1)等所調(diào)節(jié)的基因的增強子區(qū)相結合,從而啟動這些基因的轉錄.該文觀察到了糖尿病大鼠肺組織內(nèi)有明確的PKC膜移位及NF-κB核易位過程,這一徑路可能參于糖尿病肺部并發(fā)癥的發(fā)