神經(jīng)元集群電信號激勵與探測微電子芯片的研究.pdf

1、神經(jīng)系統(tǒng)是脊椎動物最重要的系統(tǒng)之一,它控制著所有動物的行為功能,包括學習和記憶功能、神經(jīng)網(wǎng)絡中神經(jīng)元集群間突觸的連接以及它們對外界刺激所表現(xiàn)出的突觸可塑性。通過建立無數(shù)的突觸聯(lián)系使神經(jīng)元形成復雜而有序的網(wǎng)絡,神經(jīng)系統(tǒng)通過群體網(wǎng)絡的協(xié)同活動實現(xiàn)信息的感知、傳遞與編碼,指導動物個體和群體的各種生命活動。
　　 在神經(jīng)科學的研究中,神經(jīng)細胞及細胞間的信息傳導機制是神經(jīng)系統(tǒng)功能研究的最基本問題。雖然細胞間化學遞質(zhì)傳遞機制已經(jīng)研究的比較清

2、楚,但是諸如外界刺激信號的幅度、頻率會如何影響細胞電信號的產(chǎn)生和傳遞這些細胞間電信號的傳遞機理目前研究的還不是很清楚。
　　 要研究神經(jīng)元網(wǎng)絡的動態(tài)工作原理,就必須對神經(jīng)元集群進行同步探測,并保證細胞信號在記錄的過程中不受影響;要研究神經(jīng)元集群間復雜的電信號傳遞特性,就需要一種對神經(jīng)元集群電信號進行多位點和長時程監(jiān)測的電子系統(tǒng),而神經(jīng)芯片技術正是可以實現(xiàn)對神經(jīng)元集群進行實時、高通量、無損傷和長時程測量的技術。因此,為了加深對神經(jīng)

3、元網(wǎng)絡的研究,本論文的研究目的就是:借助微電子技術的最新發(fā)展,采用半導體工藝設計并制作新型的神經(jīng)元集群電信號激勵與探測微電子神經(jīng)芯片,對神經(jīng)元網(wǎng)絡的研究提供有效的手段,為在神經(jīng)元本身的微結構和神經(jīng)元集群形成的網(wǎng)絡兩個層面上探索神經(jīng)電信號傳遞、整合的機理,從而對人工神經(jīng)網(wǎng)絡、腦科學和認知科學的研究提供更多的理論與實驗支持。
　　 本論文的主要工作內(nèi)容如下:
　　 第一章首先介紹課題背景,總結了國內(nèi)外相關研究的最新進展,并簡

4、述了本論文的研究內(nèi)容和研究目標。
　　 第二章介紹基于PCB工藝的生物電信號激勵與探測微電極陣列(Micro-electrode array,MEA)的研制與生物學實驗。首先采用PCB工藝設計并制作60位點MEA和4路生物電信號探測放大電路,并成功進行了蟾蜍離體坐骨干神經(jīng)信號探測和再生的預初實驗。實驗結果表明,采用60位點MEA可以成功探測到蟾蜍離體坐骨神經(jīng)干的誘發(fā)電信號,并可實現(xiàn)兩根蟾蜍離體坐骨神經(jīng)干之間的神經(jīng)信號的再生。在6

5、0位點MEA生物學實驗的基礎上設計并制作了30×2MEA,并采用30×2MEA進行了蟾蜍離體坐骨干神經(jīng)信號探測實驗及再生實驗。實驗結果表明,采用30×2MEA可以成功探測劍蟾蜍離體坐骨神經(jīng)干的誘發(fā)電信號,實現(xiàn)蟾蜍離體坐骨神經(jīng)干之間的神經(jīng)信號再生。與60位點MEA的實驗結果相比,30×2MEA記錄到蟾蜍坐骨神經(jīng)干誘發(fā)神經(jīng)電信號所需要的激勵閾值明顯降低,這與電極面積增加,阻抗減小的理論相吻合。
　　 第三章介紹基于硅基工藝的神經(jīng)元電

6、信號激勵與探測MEA的研制與生物學實驗。采用硅基微加工工藝設計并制作了用于神經(jīng)元電信號激勵與探測的30×2MEA,首先采用硅基MEA進行了蟾蜍心電信號探測實驗,實驗驗證了MEA可用于生物電信號探測的性能。然后在MEA表面進行了PC12細胞的培養(yǎng)實驗、乙酰膽堿(Ach)刺激后PC12細胞電信號探測實驗和PC12細胞電信號激勵和探測實驗。PC12細胞培養(yǎng)實驗結果表明多聚賴氨酸包被修飾后的硅基30×2MEA的表面具有良好的生物相容性;Ach刺

7、激PC12細胞電信號探測實驗驗證了30×2MEA探測神經(jīng)元胞外微弱電信號的性能。PC12細胞電信號激勵與探測實驗表明30×2MEA可實現(xiàn)對PC12細胞胞外電信號激勵、探測、原位激勵與探測、隔離等四種狀態(tài)的控制。本章最后挑選了采用硅基MEA探測到的PCI2細胞在Ach刺激下和在電脈沖激勵下發(fā)放的典型神經(jīng)信號,對這些典型神經(jīng)信號進行了時頻、小波和相關性分析。
　　 第四章介紹了基于CMOS工藝的神經(jīng)元電信號激勵與探測MEA芯片的研制

8、與生物學實驗。首先利用無錫華潤上華CMSC0.6μm DPDM(Double-Poly-Double-Metal)CMOS工藝設計并制作了用于神經(jīng)元電信號激勵與探測的2×2MEA實驗芯片。對芯片進行了在片電極阻抗測試,測試結果表明電極阻抗達劍了細胞外電信號測量的要求;在芯片表面進行了L-929細胞和胎鼠海馬神經(jīng)元培養(yǎng)實驗,實驗結果表明芯片表面經(jīng)過多聚賴氨酸包被修飾后可用丁細胞外電信號測量。在2×2 MEA設計基礎上,又采用CSMC0.6

9、μm DPDM CMOS工藝設計并制作了4×4MEA芯片,對芯片進行了電學測試,測試表明芯片能夠按照設計指標正常工作。最后采用CSMC0.5μm DPDM CMOS工藝設計并制作了改進型的4×4MEA芯片,并對改進的4×4MEA芯片進行了在片電學測試和仿生環(huán)境下的電學測試。在片測試結果表明芯片功能滿足實際應用中神經(jīng)電信號測量的要求;仿生環(huán)境下電學測試結果表明當控制開關導通時,生理鹽水仿生環(huán)境下芯片能夠完成小信號傳遞功能。
　　

10、第五章介紹生物電信號預放大電路設計與制作。采用CSMC0.5μm DPDM CMOS工藝設計并制作了用于神經(jīng)元電信號預放大的電路芯片,并對芯片進行了在片電學測試,測試結果表明芯片能夠按照設計指標正常工作。
　　 第六章介紹基于CMOS工藝的簡單神經(jīng)芯片的研制與細胞實驗。采用CSMC0.5μm DPDMCMOS工藝設計了14×1.4MEA芯片,并與課題組其他同學設計的神經(jīng)信號激勵電路和神經(jīng)信號探測電路單片集成,實現(xiàn)了簡單神經(jīng)芯片的