酰胺類查爾酮衍生物的設(shè)計(jì)、合成及其潛伏HIV激活活性的研究.pdf

1、艾滋病即獲得性免疫缺陷綜合癥(Acquired immune deficiency syndrome)是人類健康的一大殺手，其傳染性和危害性令人聞之色變。而其超長的潛伏期是其難以根治的最大障礙?，F(xiàn)階段的經(jīng)典療法高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)也不能清除人體內(nèi)的潛伏期HIV（艾滋病病毒）。近來，研究者針對(duì)這一問題研究出了一種新的療法即“shock and kill”。這種療法的作用理念是先通過藥物對(duì)潛伏期的HIV病毒進(jìn)行激活，再以抗逆轉(zhuǎn)

2、錄病毒藥物來殺滅表達(dá)的病毒，從而使病毒能夠完全清除以達(dá)到根治艾滋病的目的。由于目前shock階段的藥物研究還不成熟，導(dǎo)致這一療法的進(jìn)展緩慢。于是，尋找具有潛伏HIV病毒激活活性的小分子化合物，成了完善這一療法的關(guān)鍵，這也是我們課題的建立依據(jù)。
　　本文以尋找具有潛伏期HIV病毒激活活性的小分子化合物為目的，查閱文獻(xiàn)并依據(jù)實(shí)驗(yàn)室已有的成果確定了研究對(duì)象為從天然植物中提取的查爾酮化合物。在實(shí)驗(yàn)室前期研究中，我們往屆師兄已經(jīng)合成了查爾酮

3、化合物WA-87，經(jīng)過活性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其具有很強(qiáng)的艾滋病潛伏期病毒激活活性，在此基礎(chǔ)上，我們對(duì)其進(jìn)行改造和修飾，又得到了WH-4、WH-5和WH-8等幾個(gè)有激活活性的化合物。在構(gòu)效關(guān)系方面，我們實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)WA-87號(hào)化合物的A環(huán)羥基以及反式雙鍵是活性的關(guān)鍵基團(tuán)，同時(shí)猜測B環(huán)大空間位阻也有可能是活性基團(tuán)。經(jīng)過以上研究討論，最終我們確定了以WA-87號(hào)化合物為母核，保留A環(huán)羥基以及反式雙鍵，針對(duì)A環(huán)5位以及B環(huán)的2，3，4位點(diǎn)進(jìn)行修飾改造。在B環(huán)

4、的改造中我們也創(chuàng)新的加入了人體內(nèi)有重要作用的酰胺基團(tuán)，這一改變在增加了B環(huán)取代基空間位阻的同時(shí)還能加強(qiáng)化合物的成藥性。在完成化合物的設(shè)計(jì)后我們進(jìn)行了大量的合成，在合成路線的選擇上查閱大量文獻(xiàn)，選取了一條優(yōu)質(zhì)高效的合成路線。其中在查爾酮類化合物的合成中我們選取了經(jīng)典的Claisen-Schmidt反應(yīng)，并通過實(shí)驗(yàn)優(yōu)化其反應(yīng)條件，最終選取40％NaOH和乙醇為反應(yīng)條件。
　　最終，本文共設(shè)計(jì)合成出了55個(gè)新型酰胺類查爾酮衍生物，此外，