Il-18及中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值在ANCA相關(guān)性血管炎中的作用及意義.pdf

1、本文從以下幾個(gè)部分進(jìn)行論述：
　　第一部分 IL-18在ANCA相關(guān)性血管炎患者中的水平及意義
　　目的：
　　抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎(AAV)是以小血管纖維素樣壞死性炎癥、很少有或沒有免疫復(fù)合物沉積為主要病理特征的多種器官系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病。
　　本研究通過檢測單中心漢族AAV患者血清白細(xì)胞介素18（interleukin-18，IL-18）水平，探討其在AAV發(fā)病中的意義。

2、　　方法：
　　收集2013年4月至2014年7月第三軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院腎內(nèi)科住院的AAV患者，同期疾病對照組輕度系膜增生性腎小球腎炎患者和健康志愿者的血清及其臨床資料，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測3組人群血清IL-18濃度，Pearson積矩相關(guān)分析AAV患者血清IL-18水平與AAV臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性，并對活動期和緩解期AAV患者的血清IL-18、CRP和ESR水平行受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析。所有數(shù)

3、據(jù)采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：
　　1.本研究為橫斷面分析，共收集原發(fā)性AAV病例27例，其中男19例，女8例，平均年齡57.9±15.2歲?；颊連VAS值為15.81±3.139分，活動期患者有16例，緩解期患者有11例，兩組患者間在性別、年齡、生命體征、病程、各器官受累情況、ANCA分型等分布上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果相比較，患

4、者血肌酐、血沉、C反應(yīng)蛋白、β2微球蛋白、甲狀旁腺激素水平在AAV活動期明顯升高(P值分別為0.007、0.015、0.009、002、＜0.001)，而eGFR、血紅蛋白、補(bǔ)體C3在活動期顯著降低（P值分別為0.009、0.008、0.017），而尿素氮、尿酸、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對值、淋巴細(xì)胞絕對值、單核細(xì)胞絕對值及紅細(xì)胞分布寬度在兩組間比較無顯著差異（P＞0.05）。
　　2.活動期AAV患者血清IL-18水

5、平[（183.85±57.0）pg/ml]顯著高于緩解期AAV患者IL-18水平[（92.0±34.29）pg/ml，P=0.02]、疾病對照組（輕度系膜增生性腎小球腎炎）血清IL-18水平[（63.0±17.7）pg/ml，P＜0.01]和健康對照組血清IL-18水平[（39.2±6.3）pg/ml，P＜0.01]。此外，緩解期AAV患者血清IL-18水平也顯著高于健康對照（P=0.002），而疾病對照組血清IL-18水平與健康對照無

6、顯著性差異(P=0.14)。
　　3.AAV患者血清IL-18水平與BVAS評分(r=0.572，P=0.002)、ESR水平(r=0.394，P＜0.042)呈正相關(guān)，而與血清肌酐、eGFR、24 h尿蛋白定量、C反應(yīng)蛋白、中性粒細(xì)胞絕對值、淋巴細(xì)胞絕對值、單核細(xì)胞絕對值、紅細(xì)胞分布寬度等水平無明顯相關(guān)關(guān)系。
　　4.ROC曲線分析顯示，相比血清CRP和ESR水平，血清IL-18水平能更好地區(qū)分AAV患者的活動性，IL-1

7、8曲線下面積為為0.932，P＜0.01，當(dāng)以血清IL-18水平為135.18 pg/ml作為區(qū)分AAV患者活動期與緩解期的截取值時(shí)，其敏感度與特異性分別為90.91％和87.5％。
　　結(jié)論：
　　1.AAV患者血清IL-18水平在活動期顯著升高，且緩解期也顯著高于健康對照，提示血清IL-18水平可能在AAV的發(fā)病發(fā)揮重要作用。
　　2.AAV患者血清IL-18水平與BVAS評分呈明顯正相關(guān)，其敏感度與特異性為90.

8、91％和87.5％，IL-18可能成為AAV疾病活動情況的重要的生物學(xué)標(biāo)志物。
　　3.與血清CRP和ESR水平相比較，血清IL-18水平能更好地判斷AAV患者的活動性。
　　第二部分 中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值與ANCA相關(guān)性血管炎臨床病理分型及預(yù)后的關(guān)系
　　目的：
　　中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞參與了AAV的發(fā)病。ANCA結(jié)合中性粒細(xì)胞后，可通過增加中性粒細(xì)胞對血管壁的粘附性和穿透力、中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)和

9、脫顆粒釋放大量活性氧及酶、中性粒細(xì)胞胞外捕網(wǎng)（NETs）形成以及激活補(bǔ)體旁路途徑等方式直接損傷血管內(nèi)皮及其周圍組織。腎臟病理活檢可見腎組織中有T、13淋巴細(xì)胞浸潤及中性粒細(xì)胞碎片沉積。研究表明，AAV患者T細(xì)胞處于持續(xù)活化狀態(tài)，表現(xiàn)為初始T細(xì)胞減少，記憶T細(xì)胞擴(kuò)增;B細(xì)胞可通過產(chǎn)生ANCA參與AAV的發(fā)生發(fā)展。由此可見，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在AAV的發(fā)病中起至關(guān)重要作用。
　　中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)是結(jié)合了兩種不同因素

10、的免疫途徑，比單一的某個(gè)因素更能反映全身反應(yīng)的炎癥狀態(tài)，其比值越高，機(jī)體的炎癥穩(wěn)態(tài)破壞的可能性越大。近年來，NLR作為一個(gè)反映系統(tǒng)性炎癥的標(biāo)志物在很多疾病中受到重視，與心血管疾病、腫瘤、糖尿病、高血壓等密切相關(guān)，對多種惡性腫瘤、冠心病的嚴(yán)重程度及預(yù)后有獨(dú)立的預(yù)測價(jià)值。NLR在自身免疫性疾病如銀屑病、干燥綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化也相繼報(bào)道，顯示NLR能夠很好地反映自身免疫性疾病的炎癥狀態(tài)及疾病的活動情況。AAV作

11、為一類常累及腎臟的自身免疫性疾病，又稱為ANCA相關(guān)性腎小球腎炎(AGN)，其病理分型包括局灶型、新月體型、混合型和硬化型。其中局灶型預(yù)后最好，硬化型最差。NLR是否與AAV病理分型有關(guān)及其與患者預(yù)后的關(guān)系尚不清楚。
　　為了探討NLR在AAV患者中的水平及其與AGN病理分型的關(guān)系及對預(yù)后的影響，本研究通過收集我院AAV患者的臨床病理資料，對NLR與AGN患者的臨床病理分型和預(yù)后做一回顧性分析。
　　方法：
　　回顧性

12、分析2010年1月至2015年12月于第三軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院腎內(nèi)科住院患者，經(jīng)腎穿刺活檢確診的AAV患者46人，同期我院健康管理中心性別、年齡相匹配的健康對照組29人。收集患者治療前臨床資料，計(jì)算NLR，比較AGN患者和健康對照組NLR的差異。以NLR的中位數(shù)值為截點(diǎn)將AAV患者分為低NLR組和高NLR組并分析兩組患者臨床資料、實(shí)驗(yàn)室資料、病理資料及預(yù)后的差異。
　　結(jié)果：
　　1.NLR值在AAV組中明顯高于健康對照組(

13、6.284±0.881 vs1.798±0.129，P＜0.001)。通過SPSS排序方法計(jì)算NLR的中位數(shù)值，以中位數(shù)3.71為截點(diǎn)，將AAV患者分為低NLR組(NLR＜3.71)和高NLR組(NLR＞3.71)。
　　2.低NLR組與高NLR組臨床資料比較:以發(fā)熱、呼吸困難、急進(jìn)型腎小球腎炎為臨床表現(xiàn)的患者，其發(fā)生率在高NLR組中明顯高于低NLR組(P值分別為0.014、0.007、0.032)。而乏力、關(guān)節(jié)痛、體重下降、咯血

14、、胸腔積液、結(jié)節(jié)/纖維化、蛋白尿、血尿、腎病綜合征、腎功能不全、眼耳鼻咽喉癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀消化道癥狀、皮膚癥狀的發(fā)生率均在兩組間比較，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值＞0.05）。
　　3.兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較，eGFR值在低NLR組明顯高于高NLR組(72.19mL/min/1.73m2 vs14.67 mL/min/1.73m2，P=0.044);在高NLR組的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞絕對值、中性粒細(xì)胞絕對值、血小板淋巴細(xì)胞比值(PLR)

15、、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平明顯高于低NLR組（分別為8.35×109/L vs5.80×109/L, P=0.000;0.44×109/L vs0.36×109/L, P=0.019;6.7×109/L vs3.76×109/L, P=0.000;258.42 vs135.50, P=0.000;40.15 g/L vs4.40 g/L,P=0.004)。
　　4.腎臟病理特點(diǎn):低NLR組的正常腎小球百分比明顯高于高NLR組(中位

16、數(shù)為62.50％ vs26.92，P=0.034)，而兩組間硬化性腎小球百分比、細(xì)胞性新月體百分比、纖維性新月體百分比較無明顯意義。我們比較兩組間腎小管間質(zhì)病變時(shí)發(fā)現(xiàn):高NLR組間質(zhì)性浸潤程度明顯重于低NLR組，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，腎小球管萎縮及間質(zhì)纖維化無明顯差異。進(jìn)一步根據(jù)Berden病理分型標(biāo)準(zhǔn)，滿足條件的只有36例，兩組各18例，其中低NLR組中局灶型和混合型各占30.43％，新月體型和硬化型各占8.70％，高NLR組中可見局灶型

17、、混合型及硬化型各占17.39％，而新月體型占26.09％，雖然兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是我們可以看出局灶型和混合型主要分布在低NLR組，而新月體型和硬化型主要分布在高NLR組，提示需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行分析。
　　5.預(yù)后:高NLR組患者累積腎臟生存率明顯低于低NLP組。
　　6.Cox回歸分析:NLR、eGFR為影響AAV預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
　　結(jié)論:
　　1.AGN組患者NLR值較健康對照組明顯升