焦爐作業(yè)工人多環(huán)芳烴、重金屬暴露與肺功能降低的隊列研究.pdf

1、焦炭在生產過程中會產生成分復雜的焦爐逸散物(coke oven emissions, COEs)，主要包括顆粒物(particulate matters, PM)以及揮發(fā)性有機化合物，如一氧化碳、二氧化硫、苯可溶物、多環(huán)芳烴(polycyclic aromatic hydrocarbons, PAHs)和重金屬等，其中PAHs和重金屬是COEs中的主要成分。據報道，2004年全球PAHs排放量中有22％來自中國。PAHs進入人體的主要途

2、徑是呼吸道吸入和消化道攝入。被釋放到環(huán)境中的PAHs大多數吸附在空氣顆粒物(尤其是粒徑<5μm的顆粒物)表面，隨呼吸進入肺的深部。PAHs暴露被證實能提高呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病風險，包括哮喘、慢性阻塞性肺部疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)和肺癌等，中國人群中1.6%的肺癌發(fā)病率可歸因于PAHs排放。重金屬污染也是全球范圍內的主要公共衛(wèi)生問題之一，在中國等發(fā)展中國家表現的尤為突出。

3、重金屬，如砷(arsenic, As)、鎘(cadmium, Cd)、鉻(chromium, Cr)、鎳(nickel, Ni)、鉛(lead, Pb)等，主要通過飲食攝入、呼吸吸入進入人體，進入機體后廣泛分布于多組織多器官，并參加機體的代謝或產生毒性效應，大多數在短期內經腎臟代謝排出體外。據報道，重金屬暴露會增加肺部的氧化應激和炎性反應，并破壞肺組織細胞，增加阻塞性肺部疾病的發(fā)病風險。
　　肺功能檢測是診斷COPD和哮喘等肺部疾

4、病的關鍵手段。常用的肺功能指標有：用力肺活量(forced vital capacity, FVC)、第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in one second, FEV1)、FVC實測預測比(the percentage of predicted FVC, FVC%)、FEV1實測預測比(the percentage of predicted FEV1, FEV1%)、第1秒用力呼氣量與用力肺活量的

5、比值(FEV1/FVC ratio)和最大呼氣中期流速(forced expiratory flow between25%and75% of vital capacity, FEF25-75)等。按照美國胸科學會(ATS)與歐洲呼吸學會(ERS)的診斷標準，使用支氣管擴張劑后FEV1/FVC<70%，即確診為COPD。流行病學和實驗室研究結果表明，PAHs和重金屬暴露與呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展存在關聯(lián)，然而關于PAHs與重金屬暴露和肺功

6、能降低的流行病學研究，尤其是長期隨訪研究鮮有報道，且PAHs與重金屬導致肺功能降低的潛在機制也尚不清楚。
　　焦爐作業(yè)工人是一個典型的接觸高濃度PAHs和重金屬暴露的職業(yè)人群。本研究通過對焦爐工職業(yè)隊列人群進行隨訪研究，在第一部分探討了焦化廠工人尿中12種PAHs代謝產物，即羥基多環(huán)芳烴(monohydroxy polycyclic aromatic hydrocarbons, OH-PAHs)【1-羥基萘(1-hydroxyna

7、phthalene,1-OHNa)、2-OHNa、2-羥基芴(2-hydroxyfluorene,2-OHFlu)、9-OHFlu、1-羥基菲(1-hydroxyphenanthrene,1-OHPh)、2-OHPh、3-OHPh、4-OHPh、9-OHPh、1-羥基芘(1-hydroxypyrene,1-OHP)、6-羥基屈(6-hydroxychrysene,6-OHChr)和3-羥基苯并芘(3-hydroxybenzo[a]pyr

8、ene,3-OHBaP)】與肺功能指標降低程度的關系；在第二部分評價了尿中5種重金屬(As、Cd、Cr、Ni和Pb)的暴露水平與肺功能指標降低程度的關系，以期闡明PAHs和重金屬暴露與機體肺功能指標降低的影響及其劑量-效應關系，為焦爐工人呼吸系統(tǒng)疾病的職業(yè)防護提供流行病學支持和有效線索。
　　第一部分焦爐作業(yè)工人多環(huán)芳烴暴露與肺功能降低的隊列研究
　　目的：本研究擬通過對焦爐工職業(yè)隊列人群進行隨訪研究，探討焦爐工人基線尿中P

9、AHs內暴露劑量與肺功能指標降低程度的關系。
　　方法：本課題組于2010年10月對湖北省武漢市某鋼鐵集團焦化廠工人進行了健康體檢，一共1628名工人參與了本項研究并簽署了知情同意書，開展體格檢查并收集其尿樣和血樣，采用問卷調查表收集個人人口學資料、吸煙飲酒狀態(tài)、職業(yè)史以及既往病史等信息，于2014年10月對該人群進行隨訪調查，并獲得其中1243人(隨訪率76.4%)的隨訪資料。本研究以此1243名焦化廠工人為研究對象，采用氣相色

10、譜-質譜聯(lián)用儀(GC-MS)對該隊列人群基線(2010年)尿液中12種OH-PAHs(包括1-OHNa、2-OHNa、2-OHFlu、9-OHFlu、1-OHPh、2-OHPh、3-OHPh、4-OHPh、9-OHPh、1-OHP、6-OHChr和3-OHBaP)的濃度進行測定；采用肺功能儀(Chestgraph HI-101)對隊列人群2010年和2014年的肺功能進行測定，記錄主要肺功能指標：FVC、FEV1、FVC%、FEV1%、

11、FEV1/FVC和FEF25-75。使用多元線性回歸模型，校正性別、工齡、體重指數(body mass index, BMI)、腰臀比、吸煙和飲酒狀態(tài)、鍛煉狀態(tài)等混雜因素，研究尿中單個OH-PAH和ΣOH-PAHs與肺功能降低值之間的劑量-效應關系，采用假陽性發(fā)現率(false discovery rate, FDR)方法進行多重校正，以FDR校正后P<0.10認為具有統(tǒng)計學意義。根據尿中單個OH-PAH和ΣOH-PAHs濃度的四分位數

12、將研究對象分為四組，分別為Q1(濃度最低)、Q2、Q3、Q4(濃度最高)組，并以Q1為參照組，分析濃度逐漸增高的尿OH-PAHs與FEV1/FVC和FEF25-75降幅之間的關系。此外，在多污染物模型中，將全部尿OH-PAHs同時納入回歸模型，采用后退法將多種尿OH-PAHs進行相互校正，發(fā)現對FEV1/FVC和FEF25-75降低值具有顯著影響的OH-PAHs。
　　結果：與基線水平(2010年)相比，隊列總人群、辦公室人群和焦

13、爐作業(yè)區(qū)人群在四年隨訪后(2014年)的主要肺功能指標FVC、FEV1、FVC%、FEV1%和FEF25-75均有顯著下降(P均<0.05)，但 FEV1/FVC值未發(fā)現明顯變化(P均>0.05)。將尿中單個OH-PAH和ΣOH-PAHs分別作為連續(xù)性變量納入多元線性回歸模型分析后，結果顯示：隊列人群基線尿中1-OHNa和2-OHNa的濃度每增加10倍，FEV1/FVC的降幅分別增大2.37%(95%CI:0.78%-3.96%)和2.

14、03%(95%CI:0.37%-3.66%)；尿中2-OHFlu和9-OHFlu的濃度每增加10倍，FEV1/FVC的降幅分別增大2.28%(95%CI:0.85%-3.68%)和1.24%(95%CI:0.55%-1.96%)；尿中1-OHPh、2-OHPh和ΣOH-PAHs的濃度每增加10倍，FEV1/FVC的降幅分別增大1.61%(95%CI:0.37%-2.86%)，1.61%(95%CI:0.23%-2.97%)和2.90%(

15、95%CI:0.94%-4.84%)；然而，我們未發(fā)現基線尿3-OHPh、4-OHPh、9-OHPh和1-OHP的濃度與 FEV1/FVC降幅有關，也未發(fā)現任何一種尿OH-PAH的基線水平與 FEV1、FVC%和 FEV1%的降低值之間有顯著性關聯(lián)。研究人群的基線尿1-OHNa濃度每增加10倍，FEF25-75的降幅增大214.42mL(95%CI:7.21-421.63mL)；基線尿1-OHPh、2-OHPh和9-OHPh的濃度每增加

16、10倍，FEF25-75的降幅分別增大264.94mL(95%CI:103.85-426.00mL)、205.05mL(95%CI:27.22-382.90mL)和264.43mL(95%CI:96.64-432.22mL)；基線尿1-OHP和ΣOH-PAHs的濃度每增加10倍，FEF25-75的降幅分別增大379.79mL(95%CI:172.53-587.04mL)和292.91mL(95%CI:39.60-546.22mL)。

17、r>　　我們繼而按照尿單個OH-PAH和ΣOH-PAHs的四分位數將研究人群分為4組，分析發(fā)現：尿1-OHNa>3.02μg/mmol肌酐(Q4組)、2-OHNa>2.77μg/mmol肌酐(Q4組)、2-OHFlu>1.56μg/mmol肌酐(Q4組)、1-OHPh>1.57μg/mmol肌酐(Q4組)、3-OHPh>0.67μg/mmol肌酐(Q4組)、9-OHPh>1.35μg/mmol肌酐(Q4組)和ΣOH-PAHs>19.31

18、μg/mmol肌酐(Q4組)的個體與對應尿OH-PAHs位于Q1組的個體相比，其FEV1/FVC降低值均顯著增大(P均<0.05 for Q4 vs. Q1)。此外，尿9-OHFlu>0.58μg/mmol肌酐(Q3和Q4組)個體的FEV1/FVC降低值與尿9-OHFlu≤0.23μg/mmol肌酐(Q1組)個體的FEV1/FVC降低值相比顯著增加(P均為0.002)。除尿1-OHP(Ptrend=0.182)外，隨著其它9種尿OH-P

19、AHs和尿ΣOH-PAHs濃度的增加，FEV1/FVC的降低值逐漸增大(Ptrend均<0.05)。此外，尿1-OHPh>0.87μg/mmol肌酐(Q3和Q4組)的個體與1-OHPh≤0.42μg/mmol肌酐(Q1組)的個體相比，其 FEF25-75降低程度顯著提高【β(95%CI)=292.68mL(75.34-510.02mL)和314.74mL(98.88-530.60mL)，P值分別為0.008和0.004】。尿9-OHPh

20、>1.35μg/mmol肌酐(Q4組)的個體與9-OHPh Q1組相比，其FEF25-75降低程度顯著提高【β(95%CI)=415.89mL(200.00-631.79mL), P<0.001】。與尿1-OHP≤1.87μg/mmol肌酐(Q1組)的個體相比，尿1-OHP>1.87μg/mmol肌酐(Q2、Q3和Q4組)的個體FEF25-75降低程度顯著增大(P分別為0.022、0.002和<0.001)。隨著1-OHNa、1-OHP

21、h、9-OHPh、1-OHP和ΣOH-PAHs濃度的增加，FEF25-75降低幅度逐漸提高(Ptrend均≤0.05)。
　　我們將人群按照吸煙狀態(tài)進行分層，分析發(fā)現：在非吸煙者中，隨著基線尿中1-OHNa、2-OHNa、2-OHFlu、9-OHFlu、1-OHPh和ΣOH-PAHs濃度的提高，FEV1/FVC值的降低幅度顯著增加(β均>0且FDR P均<0.10)；隨著基線尿9-OHPh和1-OHP濃度的提高，FEF25-75的

22、降低程度顯著增加【β(95%CI)=349.39mL(67.01-631.78mL)和335.05mL(11.84-658.26mL)】。在吸煙者中，FEV1/FVC的降低幅度隨著基線尿中2-OHFlu和9-OHFlu濃度的增加而顯著增大；FEF25-75的降低程度隨著基線尿9-OHFlu、1-OHPh、2-OHPh、9-OHPh和1-OHP濃度的升高而顯著升高(β均>0且FDR P均<0.10)。我們也將人群按照作業(yè)崗位進行分組，根據

23、研究工人的作業(yè)崗位，我們將在焦爐附近作業(yè)的輔助車間(煤焦中控車間、回收車間)和爐底、爐側、爐頂等崗位工作的858名工人(69.0%)作為焦爐作業(yè)區(qū)工人，將在辦公室、機關等崗位工作的385名行政工人(31.0%)作為辦公室工人。分析發(fā)現，在焦爐作業(yè)區(qū)人群中，基線尿中1-OHNa、2-OHFlu、9-OHFlu、1-OHPh、2-OHPh和ΣOH-PAHs濃度與FEV1/FVC的降低值有明顯的劑量-效應關系(β均>0且FDR P均<0.10

24、)；基線尿1-OHNa、9-OHFlu、1-OHPh、2-OHPh、9-OHPh、1-OHP和ΣOH-PAHs的濃度對FEF25-75降低程度有顯著作用(β均>0且FDR P均<0.10)。而在辦公室人群中，僅有基線尿中9-OHFlu水平的與FEV1/FVC降低值有顯著性關聯(lián)【β(95%CI)=1.15%(0.02%-2.30%)】；而基線尿1-OHPh和1-OHP的濃度與 FEF25-75降低值有顯著的正向關聯(lián)【β(95%CI)=33

25、8.09mL(66.45-609.72mL)和417.67mL(48.31-787.02mL)】。
　　我們將10種 OH-PAHs同時納入多元線性回歸模型，在校正混雜因素和其它尿OH-PAHs后發(fā)現，在總人群中，尿中2-OHFlu和9-OHFlu的濃度每增加10倍，FEV1/FVC的降低值分別增加1.56%(95%CI:0.04%-3.08%)和0.93%(95%CI:0.16%-1.69%)；在吸煙者中，僅有基線尿9-OHFl

26、u在FEV1/FVC的降低中起主導作用【β(95%CI)=1.20%(0.34%-2.06%)】。基線尿1-OHP在總人群和吸煙者的FEF25-75的降低中起主導作用【β(95%CI)=451.24mL(228.04-674.45mL)和554.92mL(233.32-876.51mL)】。在非吸煙者中，尿中1-OHNa的濃度每增加10倍，FEV1/FVC的降低值增加3.68%(95%CI:1.17%-6.19%)；基線尿中9-OHPh

27、濃度每增加10倍，FEF25-75的降低值增大502.57mL(95%CI:192.38-812.76mL)。在焦爐作業(yè)區(qū)人群中，尿中2-OHFlu濃度每增加10倍，FEV1/FVC的降低值增加3.01%(95%CI:1.25%-4.77%)；基線尿2-OHPh濃度每增加10倍，FEF25-75的降低值增大592.75mL(95%CI:288.42-897.07mL)。在吸煙者和辦公室人群中，尿中9-OHFlu的濃度每增加10倍，FEV

28、1/FVC的降低值增加1.12%(95%CI:0.01%-2.24%)；基線尿1-OHPh濃度每增加10倍，FEF25-75的降低值增加342.11mL(95%CI:75.21-609.01mL)。
　　結論：隨著基線尿1-OHNa、2-OHNa、2-OHFlu、9-OHFlu、1-OHPh、2-OHPh和ΣOH-PAHs濃度的增加，FEV1/FVC均顯著降低，且這種作用在具有較高濃度的上述尿OH-PAHs個體中表現最為明顯。隨著

29、基線尿1-OHNa、1-OHPh、2-OHPh、9-OHPh、1-OHP和ΣOH-PAHs濃度的增加，FEF25-75的降低程度顯著增大。在校正多個OH-PAHs后，基線2-OHFlu和9-OHFlu濃度對總人群中FEV1/FVC的降低起主導作用；2-OHFlu在焦爐作業(yè)區(qū)人群中對FEV1/FVC的降低影響最明顯，9-OHFlu在吸煙者和辦公室人群中對FEV1/FVC的降低影響最明顯?；€尿1-OHP水平對總人群和吸煙人群FEF25-7

30、5的降低幅度具有明顯的劑量-效應關系。結果提示長期暴露于高濃度的職業(yè)性 PAHs會引起工人肺功能降低，并提示尿中芴的代謝物濃度與 FEV1/FVC降低幅度、尿中1-OHP濃度與FEF25-75的降低幅度關聯(lián)最為密切，為PAHs暴露在焦爐工人呼吸系統(tǒng)疾病的防控方面提供流行病學證據。
　　第二部分焦爐作業(yè)工人重金屬暴露與肺功能降低的隊列研究
　　目的：本研究擬通過對焦爐工職業(yè)隊列人群進行隨訪研究，探討焦爐工人尿重金屬暴露與肺功能

31、指標降低程度的關系。
　　方法：研究人群與第一部分相同，采用電感耦合等離子體質譜儀(ICP-MS)測定該隊列人群基線尿液中As、Cd、Cr、Ni和Pb的含量。選擇1243名焦化廠工人作為研究對象，校正性別、工齡、BMI、腰臀比、吸煙和飲酒狀態(tài)、鍛煉狀態(tài)、尿ΣOH-PAHs濃度后，采用多元線性回歸模型研究基線尿中上述重金屬素的濃度與肺功能降低程度之間的劑量-效應關系；采用FDR方法進行多重校正，以FDR校正后P<0.10認為具有統(tǒng)計

32、學意義。另外，根據所要研究的每種重金屬濃度的四分位數將研究對象分為四組，分別為Q1(濃度最低)、Q2、Q3、Q4(濃度最高)組，并以Q1為參照組，探究肺功能降低值隨著尿金屬濃度增加的變化趨勢。
　　結果：將尿中單個重金屬作為連續(xù)性變量納入回歸的結果顯示：在總人群中，基線尿中As濃度每增加10倍，FVC的降幅提高205.87mL(95%CI:77.92-333.81mL)；FEV1的降幅提高165.92mL(95%CI:68.73-

33、263.12mL)；FVC%的降幅提高4.42%(95%CI:0.69%-8.13%)；FEV1%的降幅提高4.05%(95%CI:1.13%-6.95%)。基線尿中Cr濃度每增加10倍，FEV1的降幅提高96.71mL(95%CI:13.45-179.99mL)?；€尿中Ni的濃度每增加10倍，FVC的降幅提高88.70mL(95%CI:14.39-163.00mL)；FEV1的降幅提高71.27mL(95%CI:14.83-127.

34、72mL)?；€尿中Pb的濃度每增加10倍，FEV1的降幅提高153.74mL(95%CI:58.81-248.68mL)；FEV1%的降幅提高3.15%(95%CI:0.28%-6.03%)。然而，我們未發(fā)現尿 Cd的基線濃度與各個肺功能指標降低程度之間有顯著性關聯(lián)。
　　我們將人群按照作業(yè)崗位分成辦公室人群和焦爐作業(yè)區(qū)人群后，分析發(fā)現，在辦公室人群中，未發(fā)現上述尿中5種重金屬的基線水平與FVC、FEV1、FVC%、FEV1%、

35、FEV1/FVC和FEF25-75降低值之間有關聯(lián)(FDR P均>0.10)。在焦爐作業(yè)區(qū)人群中，基線尿中As的濃度每增加10倍，FVC的降幅提高243.54mL(95%CI:77.76-409.33mL)；FEV1的降幅提高186.35mL(95%CI:62.22-310.48mL)；FVC%的降幅提高6.06%(95%CI:1.31%-10.82%)；FEV1%的降幅提高5.99%(95%CI:2.37%-9.60%)。尿中Pb的濃

36、度每增加10倍，FEV1的降幅提高153.49mL(95%CI:28.18-278.82mL)。未發(fā)現尿中Cd、Cr和Ni的水平與FVC、FEV1、FVC%、FEV1%、FEV1/FVC和FEF25-75的降低程度有顯著性關聯(lián)(FDR P均>0.10)。由于在辦公室人群中未發(fā)現尿中上述5種重金屬的基線水平與肺功能指標降低值之間有顯著性關聯(lián)，在后續(xù)研究中，我們將研究重點放在焦爐作業(yè)區(qū)人群中。
　　按照尿中單個重金屬濃度的四分位數將焦

37、爐作業(yè)區(qū)人群分為4組，分析發(fā)現：與基線尿中As≤1.897μg/mmol肌酐(Q1組)的個體相比，尿As>4.817μg/mmol肌酐(Q4組)的個體的FVC、FEV1、FVC%和FEV1%的降低值均顯著增大(P均<0.05 for Q4 vs. Q1，Ptrend均<0.02)；與基線尿中Pb≤0.269μg/mmol肌酐(Q1組)的個體相比，尿中Pb>0.662μg/mmol肌酐(Q4組)個體的FEV1降低程度顯著增大【β(95%C

38、I)=122.52mL(2.46-242.58mL), P=0.046 for Q4 vs. Q1】。我們將焦爐作業(yè)區(qū)人群按照吸煙狀態(tài)進行分層后發(fā)現，在吸煙者中，基線尿中As的濃度每增加10倍，FVC的降幅增大282.85mL(95%CI:69.38-496.32mL)；FEV1的降幅增大185.93mL(95%CI:25.31-346.54mL)；FVC%的降幅增大6.52%(95%CI:0.62%-12.43%)；FEV1%的降幅增

39、大6.42%(95%CI:1.96%-10.91%)。尿中 Cd濃度每增加10倍，FEV1%的降幅增大4.67%(95%CI:0.46%-8.89%)。而在非吸煙者中，未發(fā)現尿中上述5種尿重金屬的基線水平與肺功能指標的降低程度有顯著性關聯(lián)(FDR P均>0.10)。
　　結論：在焦爐區(qū)作業(yè)人群中，隨著基線尿As濃度增加，肺功能指標(FVC、FEV1、FVC%和FEV1%)的降低幅度顯著提高，且此作用在尿As濃度最高組和吸煙者中最為

40、明顯；隨著基線尿Pb濃度增加，FEV1降低幅度顯著增加，且在尿Pb濃度最高組的工人表現最明顯；在吸煙的焦爐區(qū)作業(yè)人群中，隨著基線尿Cd濃度增加，FEV1%的降低值顯著增加。本研究結果提示，長期暴露于高濃度的重金屬As和Pb會引起焦爐區(qū)作業(yè)工人肺功能降低幅度顯著提高；且在吸煙人群中，金屬As和Cd的基線暴露水平與肺功能降低具有明顯劑量-效應關系，提示在焦爐作業(yè)區(qū)人群中，重金屬暴露可導致肺部早期損傷，且吸煙會加劇這種作用。
　　綜上所