黃皮葉中八元內(nèi)酰胺類化學(xué)成分的全合成及其初步構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃皮屬植物中五元內(nèi)酰胺及橋環(huán)內(nèi)酰胺類化學(xué)成分具有廣泛的生物活性，而八元內(nèi)酰胺類的生物活性卻鮮有報道。為了研究含吲哚環(huán)的八元內(nèi)酰胺類化學(xué)成分，本論文設(shè)計合成了天然產(chǎn)物(+)-balasubramide及其類似物(+)-norbalasubramide，以反式肉桂醛為起始原料，經(jīng)三步反應(yīng)，合成得到(+)-balasubramide（總收率為44％，ee值為>99%）和(+)-norbalasubramide（總收率為57

2、%，ee值為>99%）。同時，為了對該類化合物的生物活性進行研究，并從立體結(jié)構(gòu)上初步分析其結(jié)構(gòu)變化對生物活性的影響，以便進一步了解其構(gòu)效關(guān)系，在內(nèi)酰胺環(huán)6位苯環(huán)引入電負性不同的取代基，以取代肉桂醛為起始原料，制備(+)-norbalasubramide的衍生物，總收率為35%-54%，ee值為95%-99%。
　　由于黃皮屬植物中五元內(nèi)酰胺類化學(xué)成分立體結(jié)構(gòu)對藥物影響較大，為了研究八元內(nèi)酰胺類化學(xué)成分的立體構(gòu)效關(guān)系，就以較易合成得

3、到的(±)-norbalasubramide為代表，利用其內(nèi)酰胺環(huán)上的仲羥基，在手性拆分試劑(-)-薄荷醇氧乙酸的作用下，用化學(xué)拆分的方法，制備具有光學(xué)活性的(+)-norbalasubramide和(-)-norbalasubramide，拆分步驟產(chǎn)率分別為30.0%和30.7%（以(±)-norbalasubramide計），ee值分別為94%和>99%。該拆分方法簡單、溫和地制備得到兩種對映體，為日后進一步研究該類化合物的立體化學(xué)

4、構(gòu)效關(guān)系提供方法學(xué)基礎(chǔ)。
　　參考黃皮屬植物中五元內(nèi)酰胺類化學(xué)成分具有的藥理活性類型，通過 MTT法與ELISA法，對(+)-balasubramide和(+)-norbalasubramide及其衍生物分別進行了神經(jīng)保護作用、抗氧化作用、抗腦細胞炎癥作用以及細胞毒性試驗。實驗發(fā)現(xiàn)，受試化合物對神經(jīng)細胞保護作用和抗氧化作用很低，而除了苯環(huán)3位上以氯原子取代的化合物（3g）外，其余化合物對脂多糖誘導(dǎo)的BV-2小膠質(zhì)細胞中炎癥因子TN

5、Fα的釋放有較好抑制作用。其中，(+)-balasubramide與類似物(+)-norbalasubramide的活性相當(dāng)，說明(+)-balasubramide的3位氮原子上的甲基對活性影響不大。而苯環(huán)上以電負性較強的三氟甲基取代的化合物（3c）抗神經(jīng)炎癥作用最強，表明6位苯環(huán)上引入取代基的電負性對神經(jīng)細胞炎癥抑制作用影響較大，取代基電負性越大，抗神經(jīng)炎癥作用就越強。同時，通過細胞毒性試驗發(fā)現(xiàn)，所有受試化合物均無細胞毒性。