含N,N配位原子芳雜環(huán)及二肽銅(Ⅱ)配合物的合成、表征及生物活性研究.pdf

1、近幾十年來，癌癥已經(jīng)成為威脅人類健康的一大殺手，研發(fā)新型、高效、低毒、靶向DNA的抗腫瘤藥物已經(jīng)成為21世紀藥物化學和生物化學領域最受關注的方向之一。金屬配合物由于其本身具有廣泛的配位數(shù)以及在生理環(huán)境下彈性易變的幾何構型，使得它們與有機化合物相比具有更大的藥效。選擇適當?shù)慕饘僭嘏c有機化合物配位，協(xié)同效應可以使它們能發(fā)揮出比本身更大的藥物活性，這對提高藥效和降低藥物毒副作用方面意義重大。
　　本文緊緊圍繞上述主題，設計、合成及表征

2、了九個新的含 N,N配位原子芳雜環(huán)-銅(Ⅱ)-二肽配合物，利用元素分析、紫外-可見光譜、紅外光譜、電噴霧質譜、摩爾電導率和電子順磁共振波譜等技術手段對目標配合物進行了表征，著重研究了它們與DNA之間的相互作用，以及探索了它們自身的抗氧化與抗腫瘤活性。
　　本論文共分為四個部分。
　　第一部分為前言，簡要概述了含N,N配位原子芳雜環(huán)-銅(Ⅱ)-二肽配合物的研究進展，著重介紹了此類配合物的生物活性，并且闡明了本論文的選題意義。<

3、br>　　第二部分是本論文的實驗材料與方法。
　　第三部分是本論文的主體部分。選取銅(Ⅱ)為中心元素，分別用2-(2'-吡啶基)苯并咪唑(HPB)、2-(2'-吡啶基)苯并噻唑(PBT)、2-(4'-噻唑基)苯并咪唑(TBZ)、2-(2'-吡啶基)苯并噁唑(PBO)、5-甲基-2-(2'-吡啶基)苯并咪唑(HPBM)作為主要配體，選用甘氨酰甘氨酸(Gly-gly)、甘氨酰-L-纈氨酸(Gly-L-val)、甘氨酰-L-亮氨酸(Gl

4、y-L-leu)作為輔助配體，合成了九個新配合物：[Cu(Gly-L-val)(HPB)(H2O)]ClO4·1.5H2O(1)，[Cu(Gly-L-val)(TBZ)(H2O)]ClO4(2)，[Cu(Gly-L-val)(PBT)(H2O)]ClO4(3)，[Cu(Gly-gly)(PBO)(H2O)]ClO4·1.5H2O(4)，[Cu(Gly-L-val)(PBO)(H2O)]ClO4(5)，[Cu(Gly-L-leu)(PBO

5、)(H2O)]ClO4(6)，[Cu(Gly-gly)(HPBM)(H2O)]ClO4·0.5H2O(7)，[Cu(Gly-L-val)(HPBM)(H2O)]ClO4·H2O(8)，[Cu(Gly-L-leu)(HPBM)(H2O)]ClO4(9)。首先，采用多種物理化學方法證實了這九個配合物都是五配位的扭曲四方錐幾何構型，芳雜環(huán)上的的兩個配位氮原子、二肽配體上的氨基氮原子及羧基氧原子與Cu2+配位構成四方錐的底面，配位水分子通過氧原

6、子參與軸向配位。利用多種技術研究了配合物與DNA之間的相互作用，如電子吸收光譜法(UV-vis)、熒光光譜法(FL)、電化學技術、粘度測定、圓二色光譜(CD)和分子對接技術，以及瓊脂糖凝膠電泳實驗等，實驗結果表明這九個配合物都是以插入模式與DNA作用，且作用力大小與配體類型緊密相關。熱力學熒光滴定實驗表明，配合物與DNA的作用過程自發(fā)進行，反應吸熱，疏水作用在其中扮演主要角色，整個反應過程屬于熵驅動的熵控反應。配合物在還原劑維生素 C存

7、在下對pBR322 DNA的斷裂作用為羥基自由基機理。然后，采用NBT(氮藍四唑)光照還原法測定了配合物的抗氧化活性，九個目標配合物都顯示出了較高的清除超氧陰離子自由基(O2-·)的能力。最后采用 MTT(噻唑藍)法測定了九個目標配合物的體外細胞毒性，篩選了配合物對人宮頸癌細胞(HeLa)、前列腺癌細胞(PC-3)以及肺癌細胞(A549)的體外細胞毒性。結果表明吡啶苯并咪唑系列的配合物對這三種癌細胞都有很強的細胞毒性，比臨床上廣泛使用的