含有雙烴鏈表面活性劑陰陽離子聚集行為及在藥物緩釋中的應用.pdf

1、囊泡是小分子表面活性劑、磷脂及嵌段共聚物等兩親分子在溶液中自組裝形成的空心球形或橢球形單室或多室結構。囊泡的結構與原始生物細胞結構相似，所以通常作為生物膜研究的簡單模型。囊泡(脂質(zhì)體)是理想的藥物載體，囊泡作為藥物載體可以避免藥物失活；降低藥物毒副作用；提高機體免疫功能并與藥物產(chǎn)生協(xié)同效應；提高藥物治療指數(shù)和生物利用度；與膠束、微乳液相比，囊泡作為藥物載體時藥物增溶量大，所以囊泡(脂質(zhì)體)已被廣泛用于藥物/基因的傳遞、控制釋放等方面。<

2、br>　　 最早被用于藥物緩釋載體的囊泡(脂質(zhì)體)是由天然磷脂分子構成的，但脂質(zhì)體制備過程復雜、穩(wěn)定性差且難以貯存，近年來表面活性劑陰陽離子囊泡引起人們的廣泛關注。表面活性劑陰陽離子囊泡可自發(fā)形成，穩(wěn)定性高，毒性相對于單一表面活性劑囊泡較低，表面電荷可通過調(diào)節(jié)兩種表面活性劑配比進行控制。
　　 基于陰陽離子表面活性劑囊泡的優(yōu)點以及對已有表面活性劑復配體系的調(diào)研，本論文系統(tǒng)地研究了單鏈/雙鏈、雙鏈/雙鏈以及藥物/雙鏈表面活性劑陰

3、陽離子體系的聚集行為及理化性質(zhì)，并研究了聚電解質(zhì)對陰陽離子表面活性劑體系物理化學性質(zhì)的影響。課題的研究方法、內(nèi)容和結果如下：
　　 1.DDAB/SDS陰陽離子囊泡的制備及其性質(zhì)的研究
　　 本部分選用單一體系研究比較成熟的雙鏈陽離子表面活性劑雙十二烷基二甲基溴化銨(Didodecyldimethylammonium bromide，DDAB)與單鏈陰離子表面活性劑十二烷基硫酸鈉(Sodium dodecylsulfat

4、e，SDS)為材料，制備單鏈/雙鏈陰陽離子表面活性劑復配體系。分別制備摩爾濃度相同的兩種表面活性劑溶液，控制總摩爾濃度相同，按不同比例混合，即得DDAB/SDS陰陽離子混合物。DDAB/SDS陰陽離子囊泡通過“擴散”或“混合”方式可與帶負電的聚電解質(zhì)PSSAMA形成復合物。本論文主要通過透射電鏡(Transmission electron microscope，TEM)、動態(tài)光散射(Dynamic light scattering，DL

5、S)、電導率、濁度、Zeta電勢等技術表征陰陽離子表面活性劑聚集行為以及陰陽離子囊泡和聚電解質(zhì)形成復合物的性質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，陰陽離子表面活性劑的摩爾比對陰陽離子囊泡的粒徑及帶電情況有明顯影響；聚電解質(zhì)與陰陽離子囊泡電荷比對復合物體系的性質(zhì)有很大影響。由“擴散”制得的復合物較穩(wěn)定，而由“混合”制得的復合物相對不穩(wěn)定而形成聚集體。
　　 2.DDAB/NaDEHP陰陽離子囊泡的制備及其性質(zhì)的研究
　　 基于對常見單鏈(SDS)

6、/雙鏈表面活性劑(DDAB)陰陽離子復配體系的研究，本部分開展雙鏈/雙鏈陰陽離子表面活性劑復配體系的研究。第二部分以DDAB和雙烴鏈陰離子表面活性劑二(2-乙基己基)磷酸鈉(NaDEHP)為材料制備陰陽離子表面活性劑復配體系。NaDEHP是一種雙烴鏈陰離子表面活性劑，分子結構近似于AOT，分子中含有一個磷酸基團，相對于AOT來說其分子結構更接近磷脂分子，所以研究NaDEHP在水溶液中的聚集行為有助于人們更好地認識細胞結構。實驗過程中首先

7、制備相同濃度的DDAB和NaDEHP溶液，控制兩種表面活性劑的總濃度不變，按不同比例混合，即得DDAB/NaDEHP陰陽離子復配體系，由DDAB/NaDEHP囊泡分散液與聚電解質(zhì)混合可形成復合物。通過TEM、低溫透射電鏡(Cryo-TEM)、DLS、ITC、電導率、濁度、Zeta電勢、等溫滴定量熱(Isothermaltitration calorimetry，ITC)和小角X-射線散射(Small-angle X-ray scatte

8、ring，SAXS)等方法研究發(fā)現(xiàn)，雙鏈陰陽離子表面活性劑可自發(fā)形成囊泡，DDAB/NaDEHP物質(zhì)的量比的改變可形成電荷可調(diào)、粒徑分布均勻且對溫度較穩(wěn)定的囊泡；不同DDAB/NaDEHP物質(zhì)的量比或不同囊泡/PSSAMA電荷比可影響復合物的形態(tài)、粒徑分布以及表面帶電情況。
　　 3.TH/AOT陰陽離子體系聚集行為及體外釋藥研究
　　 通過對表面活性劑陰陽離子復配體系的研究，本論文進一步開展了對荷電藥物/雙鏈表面活性劑

9、體系聚集行為的研究以及藥物/表面活性劑聚集體在藥物緩釋中的應用等探索性工作。采用帶正電荷的藥物鹽酸丁卡因(Tetracainehydrochloride，TH)為陽離子模型雙親藥物分子，以雙鏈二(2-乙基己基)琥珀酸酯磺酸鈉(Sodium bis(2-ethylhexyl)sulfosuccinate，AOT)為荷負電的陰離子表面活性劑，研究陽離子藥物與陰離子表面活性劑的聚集行為。通過TEM、DLS、ITC、電導率、濁度、Zeta電勢等

10、方法研究發(fā)現(xiàn)，TH與AOT在一定條件下可自發(fā)形成藥物/表面活性劑陰陽離子囊泡，并且隨著TH的加入可誘導聚集體結構由囊泡到膠束的轉變。利用薄膜透析法對不同結構的TH/AOT陰陽離子聚集體體外釋放行為進行研究。研究結果表明，TH、AOT物質(zhì)的量比、陰陽離子聚集體的帶電性質(zhì)、結構等可明顯影響藥物的釋放行為，陰陽離子藥物囊泡具有較好的緩釋效果，所以藥物/表面活性劑陰陽離子囊泡在緩釋方面具有潛在的應用價值。
　　 綜上所述，本論文系統(tǒng)地研