基于響應性聚合物組裝體的生物醫(yī)用與檢測功能材料.pdf

1、在過去十年中，響應性聚合物自組裝方面的相關研究已相當深入和系統(tǒng)。響應性聚合物超分子自組裝體在催化化學、材料制備、生物醫(yī)藥等多方面具有極為廣泛的應用價值，已經(jīng)成為21世紀最重要的研究課題之一。目前該領域未來的發(fā)展方向應該是在現(xiàn)有的研究成果基礎上，利用響應性聚合物的獨特性質(zhì)探索和發(fā)展新型功能材料和器件。本論文結合活性自由基聚合，點擊化學與生物偶聯(lián)等方法制備了多種具有不同組成，不同拓撲結構的響應性聚合物，詳細研究了這些聚合物的組裝行為，并在此

2、基礎之上，進一步將響應性聚合物與無機納米技術，化學傳感概念相結合，發(fā)展了新型的智能藥物傳輸載體以及更靈敏的比率型化學傳感體系。具體來說，本論文的工作包括以下四個方面：
　　 1.結合原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(ATRP)，開環(huán)聚合(ROP)和點擊化學合成了兩親性熱敏感環(huán)-線形二嵌段聚合物環(huán)形聚(N-異丙基丙烯酰胺)-b-線形聚己內(nèi)酯(c-PNIPAM)-b-PCL。首先，由特殊設計的含有炔基，羥基以及ATRP 引發(fā)基元的三官能團分子al

3、kynyl-(OH)-Br 出發(fā)，用原子轉(zhuǎn)移自由基聚合進行NIPAM 單體的聚合，并通過疊氮化反應和點擊化學反應合成環(huán)形PNIPAM前體(c-PNIPAM)-OH；接著利用(c-PNIPAM)-OH 為大分子引發(fā)劑，直接在PNIPAM 環(huán)上進行開環(huán)聚合，得到結構明確的兩親性環(huán)-線嵌段共聚物(c-PNIPAM)-b-PCL。此外，為了對比，還合成了與目標環(huán)-線聚合物化學組成相類似的線型二嵌段聚合物(l-PNIPAM)-b-PCL，并詳細比

4、較了這兩者在組裝，以及藥物負載/釋放方面的性能差異。
　　 2.結合ATRP與點擊化學，將酶蛋白的輔助因子-鋅配位原卟啉(PPIXZn)改性到溫敏性PNIPAM 長鏈的端基上，得到PPIXZn-PNIPAM，然后將其與去除了原卟啉輔基的肌紅蛋白(myoglobin)進行輔助因子重構反應，得到了生物雜化的熱敏感雙親水性嵌段共聚物myoglobin-b-PNIPAM。在較低的溶液溫度下，所得嵌段共聚物單鏈溶解于水，而在較高的溫度下，

5、則會逐漸組裝成具有生物活性，以疏水的PNIPAM 為核，以親水的肌紅蛋白鏈為殼的膠束。另外，還結合ATRP和點擊化學制備了有具有不同鏈構造和分子量的生物素(Biotin)功能化均聚物、二嵌段聚合物，其中生物素分別被標記于共聚物與嵌段聚合物的鏈端或嵌段連接點處。利用生物素和親和素(Avidin)之間強烈的特異性相互作用，可以有效的制備星型聚合物，星型二嵌段聚合物和雜臂星型聚合物等。高分子化的生物素由于聚合物鏈的存在，在與親和素結合的過程表

6、現(xiàn)出位阻效應。本節(jié)用Avidin/HABA分析法詳細研究了這種位阻效應的規(guī)律。
　　 3.結合可控藥物釋放以及熒光檢測兩種功能，構筑了一種具有pH熒光檢測功能的無機/有機雜化多孔硅藥物可控釋放體系。首先，在多孔硅的表面通過可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移(RAFT)聚合原位共聚三種單體，分別是可交聯(lián)因子聚(N-羥基琥珀酰亞胺丙烯酸酯)(NAS)，生物相容的親水性單體聚乙二醇單甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)，以及基于1,8-萘酰亞胺的熒光pH

7、檢測單體(NaphMA)。所得的無機/有機雜化納米粒子在水溶液中可以良好的分散，當環(huán)境pH在4-8之間的變化時也有明顯的響應。在多孔硅中載入羅丹明B(RhB)之后，可以利用胱胺交聯(lián)多孔硅表面的聚合物刷。在還原劑二硫蘇糖醇(DTT)存在條件下，多孔硅內(nèi)包裹的RhB分子能夠被釋放出來。通過調(diào)節(jié)DTT的濃度，刺激釋放的速率也可以得到有效地控制。此外，基于多孔硅材料還可實現(xiàn)多種藥物共同釋放。在另外一個體系中，我們利用pH可電荷反轉(zhuǎn)的聚電解質(zhì)多層

8、膜P(DMA-co-TPAMA)/PAH來封堵裝載了RhB分子的多孔硅，并在聚電解質(zhì)多層膜中負載抗癌藥物順鉑。其中PAH是聚陽離子聚烯丙基胺，聚陰離子P(DMA-co-TPAMA)是由親水性的聚N,N 二甲基丙烯酰胺(DMA)和pH可電荷反轉(zhuǎn)的β-羧基取代酰胺衍生物TPAMA經(jīng)過自由基共聚而得。當環(huán)境pH值低于6 時，聚陰離子中的β-羧基取代酰胺鍵會斷裂，產(chǎn)生電荷反轉(zhuǎn)生成聚陽離子氨丙基甲基丙烯酰胺(APMA)。在靜電斥力的作用下，多孔硅

9、表面的聚電解質(zhì)多層膜解離，從而釋放多孔硅內(nèi)包裹的RhB以及聚電解質(zhì)層中吸附的順鉑，實現(xiàn)兩種藥物的共同釋放。
　　 4.利用溫度敏感的核交聯(lián)膠束作為新型離子檢測載體，實現(xiàn)對Hg2+離子的比率型檢測。首先，將Hg2+離子探針通過共聚的方式接入到溫敏雙親水性嵌段聚合物PEO-b-P(NIPAM-co-NAS-co-NUMA)中，并比較了此體系在不同溫度，交聯(lián)前后對Hg2+離子的檢測情況，其中PEO，NUMA分別為聚環(huán)氧乙烷和基于1,8

10、-萘酰亞胺的Hg2+熒光檢測單體。在Hg2+離子存在條件下，檢測體系的表觀顏色會由黃色變?yōu)闊o色，熒光發(fā)射也會有相應的藍移，由綠色熒光轉(zhuǎn)變?yōu)樗{色熒光。將聚合物膠束交聯(lián)后，體系對Hg2+離子的檢測限會進一步降低。同時，這種體系具有較好的生物相容性，在細胞中也可以靈敏的對Hg2+離子進行檢測。在另外一個體系中，我們還分別將熒光共振能量(FRET)給體7-硝基-2,1,3-苯并氧雜惡二唑(NBD)和兩個pH敏感的RhB-乙二胺衍生物受體分別標記

11、到溫敏性無規(guī)共聚物的中間以及兩端，得到遙爪型聚合物NBD-(P(OEGMA-co-DEGMA)-RhB2)。DEGMA和OEGMA分別是二甘醇單甲醚甲基丙烯酸酯和寡聚乙二醇單甲醚甲基丙烯酸酯。聚合物端基上的熒光受體RhB-乙二胺衍生物經(jīng)特殊設計，對環(huán)境的pH值具有靈敏的響應，即在中性和堿性條件下沒有熒光，而在酸性條件下出現(xiàn)強的熒光發(fā)射。此外，在較高溫度下，無規(guī)共聚物P(OEGMA-co-DEGMA)單鏈塌縮會拉近NBD 與RhB之間的距