一種逐步增長肽段的柔性多肽對接方案研究.pdf

1、多肽在蛋白質表面的作用跟生物體內免疫防御、信號通路等多個過程有關，參與癌癥和腫瘤等常見病癥。蛋白質-多肽相互作用的理論計算可以提供分子層次信息，幫助理解這些復雜生物學過程的細節(jié)，以調節(jié)蛋白質-多肽相互作用而輔助相關疾病的治療。此外，解析蛋白質與多肽對接的過程對多肽新藥研發(fā)及其設計有著指導意義。
　　多肽的柔性增加了其與蛋白質對接的計算難度。目前大多數(shù)計算軟件只能達到半柔性對接，所以我們探索一種考慮柔性的逐步增長對接方案。以Toll

2、樣受體4(Toll-likereceptors4)-髓樣分化蛋白-2（myeloid differentiation protein，MD2）與多肽Cl-CATH2的對接為研究對象，我們采用了如下對接步驟:1）以Modeller同源建模和Rosetta abinitio modeling從頭碎片建模得到一系列候選α-螺旋的結構。2）以任何一個α-螺旋片段為起點，通過ZDock剛性對接產生3600個構象，選取前600個構象。3）對top6

3、00進行RosettaDock重打分和一致性打分，獲得最好的構象。4）再使用RosettaDock半柔性對接優(yōu)化起始結構。5）使用Amber進行能量最小化以進一步優(yōu)化結構。6）利用實驗室軟件逐步增長肽段，重復Amber能量最小化，以此完成蛋白質與多肽柔性對接。利用分子動力學模擬和結合自由能，分析對接構象的準確性和穩(wěn)定性。最后，根據(jù)結合自由能、范德華作用和靜電作用等進行分析，推薦TLR4-MD2/Cl-CATH2結合的四種可能方式。