早期藥物代謝研究在中藥科學性評價中的應用——天然人參皂苷腸道菌代謝物將引發(fā)藥物相互作用.pdf

1、中藥的科學性評價已經(jīng)日益受到重視。借鑒西方新藥研發(fā)的成功經(jīng)驗，將早期吸收、分布、代謝、排泄和毒性(eADME/T)性質(zhì)的評價，尤其是將早期代謝和毒性性質(zhì)的評價，用于中藥的科學性評價將極大地加速中藥的現(xiàn)代化和國際化的進程。 中藥的科學性評價中很重要的一個問題是中藥與西藥的相互作用。鑒于很多中藥成分有在胃腸道內(nèi)發(fā)生生物轉(zhuǎn)化的特點，新產(chǎn)生的物質(zhì)是否會與西藥發(fā)生相互作用?以該命題為中藥的科學性評價的突破口，首次提出：胃腸道內(nèi)(尤其是腸道

2、微生態(tài))的生物轉(zhuǎn)化應納入中藥的早期代謝性質(zhì)評價系統(tǒng)，該體系可預測中藥與西藥間相互作用。在實驗中以系列的人參皂苷為模式化合物對此進行了驗證。 多數(shù)情況下，人參及其制品經(jīng)口服用，然而天然人參皂苷的腸道吸收很差，因此，多數(shù)天然皂苷無法入血到達肝臟而影響肝臟代謝酶的活性和功能。本研究發(fā)現(xiàn)，天然人參皂苷在體外對人P450酶活性并無顯著的直接抑制抑制作用，而口服天然人參皂苷后能夠進入血液循環(huán)系統(tǒng)的組分，即胃腸道內(nèi)產(chǎn)生的降解產(chǎn)物(人參皂苷Rh

3、1和F1)以及腸道菌代謝產(chǎn)物(C-K、Ppd和Ppt)，表現(xiàn)出與其母體化合物完全不同的影響，對多種P450酶有不同程度的直接抑制作用。這種抑制作用是可逆性的。綜合體外實驗結(jié)果與這些化合物的血漿濃度，預測天然人參皂苷有可能通過其腸道菌代謝產(chǎn)物Ppd和Ppt對肝臟CYP3A4酶的抑制而引起間接性人參-處方藥物相互作用。這種作用具有明顯的個體特異性及產(chǎn)品特異性，將受到人參制品、細胞色素P450酶水平及腸道菌生物轉(zhuǎn)化能力等多因素的影響。