含雜環(huán)的查耳酮類似物的合成及對(duì)膽堿酯酶作用的研究.pdf

1、查耳酮(Chalcone)，屬于天然產(chǎn)物中的類黃酮化合物，它的衍生物廣泛存在于天然植物中，是多種藥用植物的有效成分之一。因其基本結(jié)構(gòu)單元具有較大的柔性，能與不同的生物大分子結(jié)合，表現(xiàn)出多種多樣的生物活性，如抗腫瘤、抗寄生蟲、抗組胺、抗氧化、抗病毒等，并且其結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，易于制備，可以作為新藥合成研發(fā)的先導(dǎo)化合物之一，是一種具備良好應(yīng)用和開發(fā)前景的天然產(chǎn)物。
　　鑒于乙酰膽堿酯酶抑制劑仍是阿爾茨海默癥治療藥物的研究熱點(diǎn)，在實(shí)驗(yàn)室開展

2、的關(guān)于乙酰膽堿酯酶抑制劑的研究基礎(chǔ)之上，如黃雪芹同學(xué)將卡瓦胡椒素-B簡(jiǎn)化，設(shè)計(jì)合成了一系列3'-叔胺烷氧基查耳酮類衍生物。劉賢軍同學(xué)以查耳酮為母核，合成了4'-叔胺烷氧基查耳酮類衍生物，周超同學(xué)探討了鹵代查耳酮含氮衍生物的構(gòu)效關(guān)系，本課題是課題組之前成果的一個(gè)縱向擴(kuò)展，基于引入雜環(huán)，進(jìn)行環(huán)結(jié)構(gòu)的變換，是先導(dǎo)化合物改造的重要方法之一，且根據(jù)生物電子等排原理，苯環(huán)、呋喃環(huán)、吡啶環(huán)三者的形狀大小相似，理化性質(zhì)也相似，三者的互換在藥物的合成設(shè)計(jì)

3、中應(yīng)用廣泛，本課題設(shè)計(jì)合成了一系列含呋喃環(huán)的查耳酮類似物和含吡啶環(huán)的查耳酮類似物，并初步進(jìn)行了其對(duì)膽堿酯酶作用的構(gòu)效關(guān)系研究，以期在之前的研究成果上有新的發(fā)現(xiàn)和突破。
　　本論文包括以下幾方面的內(nèi)容:
　　(1)設(shè)計(jì)合成了一系列含呋喃環(huán)的查耳酮類似物A3a-A4d，活性測(cè)試結(jié)果表明化合物對(duì)膽堿酯酶均有一定的抑制活性，其中以化合物A4d的活性和選擇性為最高，對(duì)AChE的IC50達(dá)到2.05μmol/L，選擇性為6.38，構(gòu)效關(guān)

4、系研究結(jié)果揭示了不同的叔胺基團(tuán)、不同位置的叔胺烷氧基側(cè)鏈對(duì)化合物的生物活性有很大的影響，與不含雜環(huán)的查耳酮類衍生物相比，含呋喃環(huán)的查耳酮類似物對(duì)AChE的抑制活性呈現(xiàn)不同程度的降低，分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)在一定程度上解釋了引入呋喃環(huán)化合物生物活性降低的原因。
　　(2)設(shè)計(jì)合成了一系列含吡啶環(huán)的查耳酮類似物B3a-B6d，C2a-C5d，活性測(cè)試結(jié)果表明化合物對(duì)膽堿酯酶均有一定的抑制活性，其中化合物B6d對(duì)AChE的抑制活性最好，IC50為

5、0.051μmol/L，選擇性達(dá)到367.45，構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果揭示了不同的叔胺基團(tuán)、不同位置的叔胺烷氧基側(cè)鏈、不同碳鏈長(zhǎng)度的叔胺烷氧基側(cè)鏈對(duì)化合物的生物活性有很大的影響，與不含雜環(huán)的查耳酮類衍生物相比，含吡啶環(huán)的查耳酮類似物對(duì)AChE的抑制活性呈現(xiàn)一定程度的升高，酶動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示化合物和酶的作用方式為混合型抑制，分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)表明化合物能同時(shí)與AChE的PAS和CAS位點(diǎn)結(jié)合，并初步解釋了化合物高AChE抑制活性和選擇性的原因。