基于統(tǒng)計(jì)學(xué)方法優(yōu)化農(nóng)藥水懸浮劑配方.pdf

1、水懸浮劑因環(huán)境相容性好、稀釋液懸浮率高等優(yōu)勢(shì)，已成為近年來(lái)發(fā)展迅速的農(nóng)藥劑型之一。懸浮劑屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，在加速貯存過(guò)程中易析水、絮凝或結(jié)塊，影響制劑的商品性能。為降低農(nóng)藥配方研究的盲目性，提高配方篩選效率及成功率，劑型工作者引進(jìn)了多組分研究方法。本研究系統(tǒng)比較和評(píng)價(jià)了正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)和響應(yīng)面法在懸浮劑配方優(yōu)化中的應(yīng)用效果，主要結(jié)果如下:
　　1.分別采用正交設(shè)計(jì)和均勻設(shè)計(jì)(U6*(64))制備30％噻蟲(chóng)胺懸浮劑。綜合考察了

2、潤(rùn)濕分散劑和黏度調(diào)節(jié)劑對(duì)制劑析水率、離心沉淀率、黏度、流動(dòng)性、分散性、熱貯前后樣品的粒度分布和懸浮率的影響。通過(guò)主效應(yīng)圖分析正交試驗(yàn)結(jié)果，采用逐步回歸和偏最小二乘法(PLS)分析均勻試驗(yàn)結(jié)果，最后檢驗(yàn)了優(yōu)化配方的各項(xiàng)性能。結(jié)果表明，正交試驗(yàn)和均勻試驗(yàn)的所有樣品黏度均在144.5～317.8mPa·s，均具有良好的流動(dòng)性和分散性。由于奧氏熟化作用，樣品經(jīng)熱貯后，粒子的粒徑輕微增大，D10、D50和D90分別由0.56～1.00μm、0.8

3、8～1.53μm和1.77～2.68μm變?yōu)?.76～1.02μm、1.12～1.56μm和2.07～3.25μm。所有樣品貯前懸浮率均在91.88％～96.39％，經(jīng)熱貯后樣品的懸浮率變化不大，分別在91.91％～96.13％。正交試驗(yàn)分析結(jié)果表明，TERSPERSE2700、黃原膠和硅酸鎂鋁的用量對(duì)熱貯析水率和離心沉淀率均有顯著影響，且均隨用量增加降低，而NR1601的用量對(duì)兩個(gè)因變量的影響不顯著。采用正交設(shè)計(jì)優(yōu)化的配方，樣品黏度為

4、229.6mPa·s，流動(dòng)性和分散性良好，熱貯前后懸浮率分別為94.76±0.70％和93.50±0.20％，熱貯析水率為4.23±0.19％，離心沉淀率也低于10％。均勻設(shè)計(jì)中，PLS平方項(xiàng)模型對(duì)熱貯析水率有良好的預(yù)測(cè)性，熱貯析水率為2.55±0.03％，離心沉淀率也僅為4.36±0.21％，優(yōu)化樣品的黏度為324.2 mPa·s，流動(dòng)性和分散性良好，熱貯前后懸浮率分別為93.19±0.09％和92.77±0.22％，粒子的粒徑小且分

5、布較窄。PLS線性模型對(duì)離心沉淀率表現(xiàn)出良好的預(yù)測(cè)性，優(yōu)化配方的離心沉淀率為7.75±0.14％，熱貯析水率為5.24±0.19％。逐步回歸模型對(duì)因變量的預(yù)測(cè)性均較差，優(yōu)化配方也并非最優(yōu)配方，熱貯析水率為9.51±0.20％，離心沉淀率也高達(dá)16.63±0.19％。采用雙重篩選逐步回歸和PLS可以同時(shí)優(yōu)化熱貯析水率和離心沉淀率兩個(gè)因變量，其中前者優(yōu)化的模型擬合性比后者好，但其優(yōu)化配方也并非最優(yōu)配方。正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)次數(shù)較多，但數(shù)據(jù)分析方法簡(jiǎn)

6、單易掌握，采用主效應(yīng)圖結(jié)合方差分析即可有效地優(yōu)化懸浮劑配方。均勻設(shè)計(jì)的穩(wěn)健性差于正交設(shè)計(jì)，但其試驗(yàn)次數(shù)少，可有效降低試驗(yàn)成本，若能掌握其復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)及分析方法，也可以獲得理想的優(yōu)化配方。
　　2.以噻蟲(chóng)啉為模式藥劑，以TERSPERSE2700(X1)，AE1601(X2)，黃原膠(X3）和硅酸鎂鋁(X4)為四個(gè)因素篩選25％噻蟲(chóng)啉懸浮劑配方。通過(guò)四因素五水平的響應(yīng)面設(shè)計(jì)考察了上述4個(gè)因素對(duì)該制劑析水率(R1）、離心沉淀率(R2)和

7、黏度(R3）的影響。結(jié)果表明，影響3個(gè)因變量的主要因素為X3，X4，X2和X1，此外，部分交互項(xiàng)也有顯著影響。以最小R1，R2和R3和成本最低原則為優(yōu)化目標(biāo)，通過(guò)引入期望函數(shù)進(jìn)行多響應(yīng)優(yōu)化。綜合的最優(yōu)化條件為X3=0.24％，X4=1.33％，X2=0.50％和X1=2.90％（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）。驗(yàn)證試驗(yàn)表明，最優(yōu)配方的R1，R2和R3分別為1.69％，2.63％和257.74 mPa s，預(yù)測(cè)的相對(duì)誤差分別為7.69％，4.18％和-1.4

8、1％。響應(yīng)面法可以有效地優(yōu)化懸浮劑配方，獲得最大效益。
　　3.將均勻設(shè)計(jì)(U9(94))和響應(yīng)面法聯(lián)用，優(yōu)化30％噻蟲(chóng)胺懸浮劑配方。分別采用PLS二次多項(xiàng)式回歸和二次多項(xiàng)式逐步回歸分析潤(rùn)濕分散劑和黏度調(diào)節(jié)劑對(duì)制劑熱貯穩(wěn)定性和懸浮率的影響。兩種回歸方法擬合熱貯析水率模型的決定系數(shù)R2分別為0.9411和0.9999，表明可用于預(yù)測(cè)熱貯析水率，但兩模型均不能有效預(yù)測(cè)熱貯前后樣品的懸浮率（預(yù)測(cè)模型R2僅為0.7左右）。經(jīng)驗(yàn)證，對(duì)熱貯析

9、水率的預(yù)測(cè)配方均為優(yōu)惠配方，樣品的熱貯析水率均低于5％，熱貯前后樣品的懸浮率均高于92％。其中二次多項(xiàng)式逐步回歸模型對(duì)熱貯析水率的預(yù)測(cè)性更好，相對(duì)偏差僅為-4.85％。最優(yōu)條件為:3％TERSPERSE2700，0.4％NR1601，0.22％黃原膠和2％硅酸鎂鋁，此時(shí)熱貯析水率最小為2.27％±0.08％，熱貯前后制劑的懸浮率分別為(92.51±0.25)％和(92.02±0.46)％，熱貯后未發(fā)現(xiàn)絮凝、結(jié)塊或結(jié)底現(xiàn)象，而且該制劑具有