鹽酸西替利嗪的合成工藝改進.pdf

1、鹽酸西替利嗪是第二代抗組胺抗過敏藥物，口服見效快，藥效強而持久，而副作用較小。該文旨在總結(jié)以往文獻專利的基礎(chǔ)上，重新設(shè)計鹽酸西替利嗪的合成工藝，再對重新設(shè)計后的路線進行工藝條件優(yōu)化。重新設(shè)計后的路線以氯苯和苯甲酰氯為起始原料，經(jīng)Friedel-crafts反應(yīng)、酮的還原反應(yīng)、醇的氯代反應(yīng)得到4-氯二苯氯甲烷，再與N-羥乙基哌嗪及氯乙酸鈉縮合，酸化成鹽得到最終產(chǎn)物。與原有合成路線相比，優(yōu)化后的合成路線減少了一步反應(yīng)，降低了生產(chǎn)成本，鹽酸西

2、替利嗪的總收率從原來的20.9％提高到24.9％，產(chǎn)物純度在99％以上。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR譜圖、核磁H譜及MS譜圖進行了表征。
　　第一步為氯苯與苯甲酰氯的Friedel-crafts反應(yīng)制備4-氯二苯甲酮。該步反應(yīng)主要做了一組正交實驗，并單獨研究了反應(yīng)時間和反應(yīng)溫度對實驗的影響，確定了最佳反應(yīng)條件，并討論了不同溶劑對粗品的重結(jié)晶，找到了最優(yōu)重結(jié)晶溶劑。
　　第二步為4-氯二苯甲酮的還原反應(yīng)制備4-氯二苯甲醇。該步反應(yīng)分別使用鋅

3、粉和硼氫化鈉對4-氯二苯甲酮進行了還原，結(jié)果表明，使用硼氫化鈉還原反應(yīng)條件溫和，收率和產(chǎn)物純度都較高，進一步考察了硼氫化鈉的用量對產(chǎn)率和產(chǎn)物純度的影響，確定了最佳反應(yīng)條件。
　　第三步為4-氯二苯甲醇的羥基氯代反應(yīng)制備4-氯二苯氯甲烷。該步反應(yīng)分別使用濃鹽酸，三氯氧磷和二氯亞砜進行氯代，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二氯亞砜氯代效果更好，產(chǎn)率較高，純度較高，進一步做了二氯亞砜用量的單因素實驗，得到了最優(yōu)投料比。
　　第四步為4-氯二苯氯甲烷和N-

4、羥乙基哌嗪的縮合反應(yīng)制備4-氯二苯基甲基哌嗪基乙醇。該步反應(yīng)，通過反應(yīng)機理，探索了最優(yōu)投料比，有效提高了產(chǎn)率，避免了副反應(yīng)的發(fā)生，并對反應(yīng)的后處理方法進行了改進，提高了純度。
　　第五步為4-氯二苯基甲基哌嗪基乙醇和氯乙酸鈉的加成反應(yīng)。該步反應(yīng)分別采用了兩種方法，第一種方法是以叔丁醇作為溶劑，氮氣保護下，以叔丁醇鉀作為縛酸劑，采取氯乙酸鈉分批加料的方式，本方法反應(yīng)周期長，操作繁瑣，且產(chǎn)率只有40％左右;第二種方法是以N，N-二甲基