Corey內酯二醇合成工藝的改進及其在前列素類藥物合成中的應用.pdf

1、前列腺素(prostaglandins,簡寫為:PGs)是一類重要的具有多重生物活性的內源性天然產(chǎn)物;對呼吸系統(tǒng)、胃腸道、心血管系統(tǒng)及血小板的聚集都有一定影響;也具有抗病毒、催眠、抗炎及抗腫瘤活性。作為天然的內源性產(chǎn)物,PGs對人體的毒性比較小,微量的時侯就可以發(fā)揮出各種生理作用。因此,在化學、醫(yī)學、藥學及生物學方面引起了廣泛關注。天然的前列腺素類化合物來源少,其化學合成具有重要意義。Corey內酯二醇及其衍生物作為合成各類PGs的通用

2、中間體,也具有重要的研究價值。因此本文研究了前列腺素類藥物全合成的通用中間體——Corey內酯二醇的合成,并以此為基礎對前列素類藥物中的魯比前列酮和拉坦前列素為目標化合物進行合成研究。論文內容主要包括:
　　一、以二聚環(huán)戊二烯為原料,經(jīng)過解聚、環(huán)化、脫氯、拆分、氧化、Prins反應、水解等步驟合成 Corey內酯二醇---(1S,5R,6R,7R)-6-羥甲基-7-羥基-2-氧雜雙環(huán)[3.3.0]辛-3-酮,總產(chǎn)率可達12.1％。

3、
　　二、以2,5-降冰片二烯為原料,經(jīng) Prins反應、Jones氧化、加成、氧化、水解、拆分、酯化、還原等步驟合成 Corey內酯二醇,合成路線總產(chǎn)率為3.65％。若用一鍋煮法使化合物12直接合成出化合物6-羧基-7-羥基-2-氧雜雙環(huán)[3.3.0]辛-3-酮(14),整個合成路線總產(chǎn)率可以提高為6.42％。
　　三、以 Corey內酯二醇為原料,用TBDMSCl保護伯羥基、用芐基氯甲基醚保護仲羥基、脫去 TBDMS保護

4、、伯羥基氧化、Witting反應等步驟,合成了兩個制備魯比前列酮藥物的中間體(1S,5R,6R,7R)-6-(1-烯-3-氧代辛基)-7-芐氧甲氧基-2-氧雜雙環(huán)[3.3.0]辛-3-酮(23)和(1S,5R,6R,7R)-6-(1-烯-4,4-二氟-3-氧代辛基)-7-芐氧甲氧基-2-氧雜雙環(huán)[3.3.0]辛-3-酮(24)。以化合物24為目標的整個合成路線總產(chǎn)率可達到22％,以化合物23為目標的總合成路線的產(chǎn)率可達到46.6％。

5、r>　　四、以(1S,5R,6R,7R)-6-甲氧甲?；?7-羥基-2-氧雜雙環(huán)[3.3.0]辛-3-酮(或(1S,5R,6R,7R)-6-乙氧甲?；?7-羥基-2-氧雜雙環(huán)[3.3.70]辛-3-酮)為原料,經(jīng)羥基保護、還原、氧化、Witting反應、羰基還原、烯烴還原、羥基保護、羰基還原等步驟,合成了兩個制備拉坦前列素藥物的中間體(1S,5R,6R,7R)-3-羥基-6-(3-甲氧甲氧基-4-芐基丁基)-7-甲氧甲氧基-2-氧雜雙環(huán)