手性美索巴莫磷酸鹽的合成、理論計算與預測.pdf

1、藥物美索巴莫作為一種廣泛使用的中樞性骨骼肌松弛劑，主要用于關節(jié)的肌肉扭傷、腰肌勞損、坐骨神經(jīng)痛等病癥的治療，并有抗炎、解痛、鎮(zhèn)痛的作用。該藥物療效確切、毒副作用輕微、安全性高。但美索巴莫的缺點是難溶于水(1∶210)，故而生物利用度低，口服劑量較大，注射時易引起注射部位脹痛。所以需要增加美索巴莫的水溶性。
　　 大量文獻報道，有機小分子藥物成鹽可能會有效增加藥物在水中的溶解度。另外據(jù)報道，手性右旋美索巴莫具有更高的生物活性。我們

2、采用兩種合成途徑來獲得手性原料愈創(chuàng)木酚甘油醚，一是通過拆分β-D-五乙酰葡萄糖和愈創(chuàng)木酚立體選擇性的糖苷化反應得到的對映體，另一是利用手性試劑拆分環(huán)氧氯丙烷得到手性愈創(chuàng)木酚甘油醚。最終獲得了手性的美索巴莫，并合成了手性美索巴莫磷酸和磷酸鋰、鈉、鉀鹽，并對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進行了核磁共振和質(zhì)譜確證。實驗證實，生成的美索巴莫堿金屬磷酸鹽在水溶性方面得到極大提高。
　　 同時，經(jīng)過對多種美索巴莫磷酸鹽進行量子化學計算發(fā)現(xiàn)，同種分子的兩個手性對映

3、異構(gòu)體，生成熱的差別很小，說明對映異構(gòu)體的穩(wěn)定性基本相同。含金屬離子的鹽類，生成熱普遍較低，且有機陰離子相同時，堿金屬陽離子越穩(wěn)定，生成熱越低，整體結(jié)構(gòu)越穩(wěn)定。通過Multiwfn軟件的計算結(jié)果得知，金屬離子與磷酸基有強吸引作用。在手性碳原子周圍有強互斥作用，此處結(jié)構(gòu)不太穩(wěn)定。苯環(huán)上的兩個基團之間有范德華作用。對于美索巴莫磷酸鹽的吸收、消化、代謝、排泄和毒性，也采用了多種軟件進行了預測和比較，為進一步的藥理、生理實驗提供了理論上的依據(jù)。