以魚尼丁受體為靶標的小分子結(jié)合模式的計算機輔助研究.pdf

1、魚尼丁受體是廣泛分布于動物肌細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的鈣離子通道蛋白，通過在特定的開放-閉合構(gòu)象之間轉(zhuǎn)變來調(diào)節(jié)細胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度變化，維持細胞穩(wěn)定的生理機能。由于魚尼丁、咖啡因等小分子配體能與魚尼丁受體發(fā)生特異性結(jié)合，使其維持開放構(gòu)象，引起細胞內(nèi)鈣離子濃度失衡，故魚尼丁受體在農(nóng)藥研發(fā)過程中是一種理想的靶標分子。
　　近年來，以魚尼丁受體為靶標開發(fā)出的農(nóng)藥分子有氟蟲酰胺、氯蟲酰胺等，均對鱗翅目昆蟲有良好的藥效，而對哺乳動物安全低毒。但這

2、些小分子配體與魚尼丁受體的具體結(jié)合模式，以及在不同物種間產(chǎn)生藥效差異的原因，尚未有文獻進行詳細報道。造成這一空白的主要原因，一方面是由于魚尼丁受體這一靶標過于巨大，無法獲得完整的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)模型;另一方面是由于魚尼丁受體與多數(shù)小分子配體的結(jié)合發(fā)生在靠近C端的跨膜區(qū)域中，該區(qū)域不易形成單晶，無法用衍射法測定其局部結(jié)構(gòu)。關(guān)于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)方面知識的匱乏使得后續(xù)的分析工作難以展開。
　　本文首先通過蛋白質(zhì)同源模建的方法，試圖給出小菜蛾的魚