甘油磷酸膽堿的結晶、結構解析及年產100噸原料藥工藝設計.pdf

1、甘油磷酸膽堿(GPC)是磷脂酰膽堿(PC)分子上兩條脂肪酸鏈完全被水解的產物,是人體內正常存在的水溶性小分子物質。同時它也是重要的神經(jīng)傳遞介質乙酰膽堿(Acetylcholine)的生物合成前體,可以幫助腦部進行學習、記憶等活動,甚至是修復老年癡呆早期患者已部分受損的認知能力。
　　本論文在實驗室前期研究的基礎上,首先對 GPC的結晶工藝進行了研究。探討兩種制備 GPC晶體方案,最終選擇了將過氧化二鋁后的 GPC油狀物粗品通過兩步

2、結晶法制備 GPC純品,純度達99.5％以上,最優(yōu)結晶條件為按乙醇體積與 GPC質量2.5:1,70℃水浴溶解,0.22μm有機膜過濾,冰水浴30min降55℃,放0℃冰箱靜置結晶28h得到一次結晶產品。將一次結晶產品重新溶解后進行重結晶,得到重結晶產品。結果分析顯示,經(jīng)過重結晶的 GPC樣品純度達到藥品的申報要求。根據(jù)小試實驗確定了制備GPC晶體的主要工藝流程并進行了放大試驗,放大實驗結果和小試的實驗結果基本相同。
　　其次,對

3、結晶獲得的 GPC純品進行了結構分析。通過蒸發(fā)光高效液相、元素分析、DSC、核磁(1H-NMR,1H-1H COSY,13C-NMR,13C-DEPT,13C-1H HSQC,13C-1H HMBC,31P-NMR)、質譜(MS)、單晶衍射(XRD)以及結合文獻信息,確定了 GPC的結構。同時制備出 GPC單晶,X-射線單晶衍射結果表明該化合物為正交晶系, P212121手性空間群,晶胞:a=7.08030(10)10-10m, b=1

4、1.4303(2)10-10m, c=14.8078(2)10-10m,α=β=γ=90.00°,對 GPC晶型進行了補充,為今后的 GPC在制劑中晶型的選擇提供了參考。
　　研究了 GPC晶體制備過程中的雜質:通過考馬斯亮藍法( Bradford法)及紫外全波長掃描確定了 GPC純品中沒有磷脂酶殘留。利用蒸發(fā)光高效液相和原子吸收光譜確定了酶法制備的 GPC粗品及一次結晶產品中含有雜質醋酸鈉,為 GPC以后生產過程中雜質控制提夠了

5、依據(jù)。
　　依據(jù)以上實驗研究得到的工藝數(shù)據(jù),完成了年產100噸 GPC原料工藝設計。本次設計是基于脂肪酶催化水解磷脂酰膽堿的成熟工藝來生產 GPC的。通過實驗過程探究,了解和掌握了酶法制備 GPC工藝流程,確定了符合工業(yè)化生產的相關工藝參數(shù),最終完成了對年產100噸成品 GPC的工業(yè)化生產流程設計。設計過程是參照2010版GMP相關標準進行的,所以在設計過程中對設計相關的一些工藝操作等提出的要求是完全符合標準的。本設計旨在為今后大