苯甲酸利扎曲普坦原料藥合成工藝及結(jié)構(gòu)確證研究.pdf

1、苯甲酸利扎曲普坦是美國默克公司最先開發(fā)研制的第二代曲普坦類藥物，主要用于治療偏頭痛，療效顯著、副作用小，是目前治療偏頭痛最有效藥物。本品1998年在荷蘭上市，1999年獲FDA批準上市，在我國未進口、生產(chǎn)。為滿足臨床需要，研制開發(fā)了苯甲酸利扎曲普坦原料藥及其制劑。 苯甲酸利扎曲普坦合成工藝研究：以對硝基芐溴為起始原料，經(jīng)與1,2,4-三氮唑相轉(zhuǎn)移催化下N烷其化，采用常壓加氫還原，重氮化后亞硫酸鈉還原，強堿下生成1-(4-肼基苯基

2、)甲基-1,2,4-三唑磺酸二鈉，再與4-(N,N-二甲胺基)丁醛縮二甲醇成環(huán)，苯甲酸成鹽而得苯甲酸利扎曲普坦。中間體4-(N,N-二甲胺基)丁醛縮二甲醇的合成以4-氯丁酰氯為起始原料經(jīng)Rosenmund還原，羰基縮醛保護，4位氯的取代而制得。該法為成熟的有機反應，工業(yè)應用廣泛。 對本品經(jīng)元素分析、紫外吸收光譜、紅外吸收光譜、1H核磁共振譜、13C核磁共振譜、質(zhì)譜、差熱分析、熱重分析、粉末X-射線衍射，解析結(jié)果與結(jié)構(gòu)相符，確證為