奧沙利鉑的結(jié)構(gòu)確證及原料藥與注射劑的質(zhì)量控制研究.pdf

1、奧沙利鉑，化學(xué)名草酸(1R，2R-環(huán)己二胺)鉑(Ⅱ)，是第一個(gè)上市的環(huán)己二胺(DACH)類鉑配合物，奧沙利鉑最顯著特點(diǎn)是不與順鉑、卡鉑產(chǎn)生交叉耐藥性，是治療結(jié)(直)腸癌最好的藥物之一。 本課題采用UV、IR、EIS-MS、NMR并結(jié)合元素分析、熱分析、X射線衍射等方法，對(duì)所合成的化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，結(jié)果顯示所研制的樣品與奧沙利鉑結(jié)構(gòu)完全吻合。自行研制的奧沙利鉑精制品，采用熾灼殘?jiān)y(cè)得平均含量為99.68％(n=3)，可作為本品

2、質(zhì)量研究的工作對(duì)照品。 目前USP、Chp、BP等國內(nèi)外藥典均未收載奧沙利鉑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。本課題對(duì)奧沙利鉑原料藥和注射用奧沙利鉑的質(zhì)量控制方法進(jìn)行了深入研究。根據(jù)其理化性質(zhì)與結(jié)構(gòu)特征建立了理化鑒別、雜質(zhì)檢查以及含量測(cè)定方法。采用RP-HPLC法測(cè)定其含量并進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查，選擇Luna C18柱(200×4.6 mm i.d5 μm)，甲醇-水(5：95)為流動(dòng)相，在250 nm處測(cè)定。結(jié)果在5～600μg·ml<'-1>范圍內(nèi)，

3、奧沙利鉑峰面積與其濃度線性關(guān)系良好(r=0.9999)，檢測(cè)限為3ng(S/N=3)。原料藥含量測(cè)定方法的中間精密度試驗(yàn)RSD為0.15％(n=5)，重復(fù)性試驗(yàn)RSD為0.17％(n=6)，有關(guān)物質(zhì)限度為1.0％。注射劑含量測(cè)定方法的中間精密度試驗(yàn)RSD為0.29％(n=5)，重復(fù)性試驗(yàn)RSD為0.30％(m=6)，高、中、低3種濃度的平均回收率為100.1％～102.4％，RSD為0.15％～0.74％，有關(guān)物質(zhì)限度為1.0％。采用H

4、PLC-手性柱(CHIRALCELOC-H，日本Daicel化學(xué)工業(yè)公司，填料為甲氨酸酯纖維素衍生化合物吸附硅膠250mm×4.6mm，5μm)，甲醇一乙醇(70:30)為流動(dòng)相，在250 nm處檢查原料藥中左旋異構(gòu)體，并將左旋異構(gòu)體的檢查限度定為0.5％。依據(jù)所建標(biāo)準(zhǔn)對(duì)40℃加速6個(gè)月以及常溫下放置12個(gè)月的原料藥及注射劑各三批中試樣品進(jìn)行了穩(wěn)定性考察。穩(wěn)定性試驗(yàn)提示，由于奧沙利鉑在高溫、光照、高濕條件下有所降解，在高濕環(huán)境中略有引濕