曲匹地爾的結(jié)構(gòu)確證及質(zhì)量控制.pdf

1、曲匹地爾(Trapidil)具有選擇性抑制環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)和抑制血小板衍生物生長(zhǎng)因子作用，具有擴(kuò)冠，降壓，抗血栓及調(diào)整脂質(zhì)紊亂等多種藥理作用，臨床上主要用于預(yù)防和治療心絞痛、心肌梗塞、合并高血壓癥、腦血栓及腦血管意外后遺癥等。 專(zhuān)屬性強(qiáng)、簡(jiǎn)便且行之有效的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)是保證藥品質(zhì)量的依據(jù)。因此，對(duì)曲匹地爾進(jìn)行全面系統(tǒng)的質(zhì)量研究，建立曲匹地爾的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)確保產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定安全有效具有重要意義。 主要研究分為三部分：

2、 1曲匹地爾的結(jié)構(gòu)確認(rèn)： 目的：對(duì)新合成的曲匹地爾進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)，確保目標(biāo)產(chǎn)物的正確性。 方法：采用元素分析、紫外光譜、紅外光譜、質(zhì)譜、核磁共振譜以及熱重分析等儀器得到的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，采用元素分析，紫外吸收光譜，紅外吸收光譜(IR)，質(zhì)譜(MS)，核磁共振氫譜(1HNMR)，H核磁共振碳譜(13C-NMR)，熱重分析方法進(jìn)行確定。 結(jié)果：采用元素分析，紫外吸收光譜，紅外吸收光譜(IR)，質(zhì)譜(MS)

3、，核磁共振氫譜(1HNMR)，核磁共振碳譜(13C-NMR)，熱重分析方法進(jìn)行確定供試品與對(duì)照品均一致。 結(jié)論：新合成的物質(zhì)為曲匹地爾。 2曲匹地爾的原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及方法學(xué)研究目的：研究曲匹地爾的性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定等方法，為其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定奠定基礎(chǔ)。 方法： 1性狀：對(duì)外觀(guān)，熔點(diǎn)，吸收系數(shù)進(jìn)行了測(cè)定2鑒別：2.1化學(xué)法：取本品約0.1g，加水與0.4％氫氧化鈉溶液各3ml，振搖使溶解，濾過(guò)，濾液加

4、硫酸銅試液1滴，即生成藍(lán)色沉淀。2.2薄層色譜進(jìn)行鑒別。 3檢查：3.1通過(guò)考察酸堿度，溶液的澄清度，氯化物，銨鹽，干燥失重，熾灼殘?jiān)难芯?，?duì)其建立的標(biāo)準(zhǔn)。3.2有關(guān)物質(zhì)采用高效液相色譜法進(jìn)行測(cè)定。3.3溶劑殘留對(duì)三氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯的殘留量進(jìn)行了考察。 4含量測(cè)定：采用容量法中絡(luò)合滴定法測(cè)量本品含量。 結(jié)果： 1曲匹地爾為白色或微黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，在水中極易溶；熔點(diǎn)為100.5～103℃

5、；吸收系數(shù)(E％cm)為850～900。 2鑒別試驗(yàn)：2.1化學(xué)法，產(chǎn)生藍(lán)色沉淀。2.2薄層色譜進(jìn)行鑒別結(jié)果表明，供試品溶液所顯主斑點(diǎn)顏色與位置與對(duì)照品的主斑點(diǎn)相同。 3檢查：3.1依法對(duì)酸堿度，溶液的澄清度，氯化物，銨鹽，干燥失重，熾灼殘?jiān)鼨z查均符合規(guī)定。3.2有關(guān)物質(zhì)采用高效液相色譜法進(jìn)行測(cè)定，a系統(tǒng)適用性：理論板數(shù)按曲匹地爾計(jì)算為7000。b檢測(cè)波長(zhǎng)定為292nm。c專(zhuān)屬性試驗(yàn)：曲匹地爾經(jīng)熱、酸、堿氧化、強(qiáng)光破壞后

6、，所產(chǎn)生的降解產(chǎn)物與主成分的峰完全分離，說(shuō)明該方法專(zhuān)屬性強(qiáng)。d最低檢測(cè)限：0.16ng。e最后確定有關(guān)物質(zhì)限度為不得大于1.0％。3.3試驗(yàn)結(jié)果表明，本品中含有很少量的乙酸乙酯殘留(小于0.05％)，遠(yuǎn)小于ICH指導(dǎo)原則的規(guī)定(0.5％)，且本品國(guó)家藥監(jiān)局質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定此項(xiàng)檢查，故暫不將乙酸乙酯殘留檢查列入本品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。只作三氯甲烷的測(cè)定。 4含量測(cè)定：4.1溶液的穩(wěn)定性：在4小時(shí)內(nèi)該溶液穩(wěn)定，RSD為0.1％。4.2重復(fù)性試驗(yàn)：

7、平均含量值為100.3％，RSD為0.1％，說(shuō)明本測(cè)定方法重現(xiàn)性好。 結(jié)論：本文建立了曲匹地爾的性狀、鑒別、有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定的方法，為其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定提供了可靠的依據(jù)。 3曲匹地爾合成工藝中中間體質(zhì)控方法及具體控制參數(shù)目的：研究曲匹地爾中間體的性狀、含量測(cè)定等方法，為其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定奠定基礎(chǔ)。 方法： 1性狀：對(duì)外觀(guān)，熔點(diǎn)，進(jìn)行了測(cè)定2含量測(cè)定：中間體I，II都采用HPLC法，使用C18柱，以0.01m

8、ol/L醋酸(冰醋酸調(diào)節(jié)pH至4.5)-甲醇(80:20)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm，流速為1ml/min。 結(jié)果： 1性狀： 1.1中間體I為白色或類(lèi)白色至微黃色的結(jié)晶粉末；在甲醇中易溶：熔點(diǎn)為280～285℃。1.2中間體Ⅱ?yàn)榘咨蝾?lèi)白色至微黃色的結(jié)晶粉末；在甲醇中易溶；熔點(diǎn)為136～ 142℃。 2 含量測(cè)定： 2.1 中間體Ⅰ：在0.0525 mg/ml～0.4500mg/ml的濃度范

9、圍內(nèi)，線(xiàn)性良好，標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)為：A=20885.9460C+8.3128，r=0.9999；精密度試驗(yàn)：該方法精密度良好，RSD值為0.55％；最低檢測(cè)限：4ng。 2.2 中間體Ⅱ：在0.0430mg/ml～0.4450mg/ml的濃度范圍內(nèi)，線(xiàn)性良好，標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)為：A=39760.4764C-89.7822，r=0.9999；精密度試驗(yàn)：該方法精密度良好，RSD值為0.21％；最低檢測(cè)限：2ng。 結(jié)論：本文建立了曲匹地爾