鹽酸伐昔洛韋原料藥合成工藝優(yōu)化.pdf

1、鹽酸伐昔洛韋(VCV)是阿昔洛韋的L-纈氨酸酯(L-valylester)，它是阿昔洛韋ACV的前藥，1995年1月在英國和愛爾蘭首先上市，同年6月獲FDA批準(zhǔn)，用于治療帶狀皰疹，1995年11月在英國首先獲準(zhǔn)用于生殖器皰疹和追加適應(yīng)證包括皮膚粘膜的單純皰疹病毒(HSV)感染。生物利用度比ACV好3-5倍，因此口服VCV只需一日2或3次，比口服ACV一日5次要少，能提高病人的順從性，且二者療效相同。
　　工藝優(yōu)化的主要目的是解決目

2、前生產(chǎn)工藝中異構(gòu)體雜質(zhì)D-鹽酸伐昔洛韋超標(biāo)，導(dǎo)致產(chǎn)品不合格的問題。為了控制產(chǎn)品中D-伐昔洛韋雜質(zhì)的產(chǎn)生，從原料的雜質(zhì)控制和工藝過程控制兩個(gè)方面進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，D-伐昔洛韋異構(gòu)體雜質(zhì)主要在偶合工序堿催化縮合反應(yīng)的羧基活化的過程中產(chǎn)生，影響異構(gòu)體雜質(zhì)產(chǎn)生的主要因素是羧基活化時(shí)的溫度和時(shí)間，溫度越低發(fā)生消旋就越小，但即使在低溫條件下，長時(shí)間反應(yīng)比如24小時(shí)，消旋依然明顯發(fā)生。在最初容易產(chǎn)生異構(gòu)體的時(shí)間段內(nèi)控制好反應(yīng)溫度，就可以有效降低異

3、構(gòu)體的含量，能夠滿足藥典要求。
　　由于氫解反應(yīng)使用的Pd/C催化劑比較昂貴，在原料成本中比重大。設(shè)計(jì)試驗(yàn)查找了催化劑中毒原因，發(fā)現(xiàn)鹽酸極容易使催化劑中毒。更改了滴加鹽酸酸化工序，避免了引起Pd/C催化劑中毒的重要因素，通過甲醇洗滌后再用甲酸鈉洗滌再生的Pd/C催化劑可進(jìn)行二次套用，降低了原料成本。最后確定了藥物的目標(biāo)晶型為FormⅠ的倍半水合物，并采用水和異丙醇進(jìn)行結(jié)晶，對(duì)攪拌、溫度、溶劑配比及加料方式進(jìn)行研究，確定了穩(wěn)定的晶型