鹽酸吉西他濱原料藥開發(fā)研究.pdf

1、鹽酸吉西他濱，化學(xué)名(+)-2’-脫氧-2’，2’-二氟胞嘧啶鹽酸鹽，是一種重要的新型抗腫瘤藥，首先由美國Eli Lilly公司開發(fā)研制。臨床的適應(yīng)癥：非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他實(shí)體腫瘤。本文旨在尋求一條適合進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸吉西他濱的工藝路線。
　　 采用2-脫氧-2，2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3，5-二苯甲酯-1-α-甲磺酸酯(α-核糖甲磺酸酯)作為起始物料，與雙(三甲基硅烷基)胞嘧啶進(jìn)行立體選擇性糖基化

2、反應(yīng)，再脫保護(hù)、成鹽和精制得到產(chǎn)品。反應(yīng)過程選擇雙(三甲基硅烷基)胞嘧啶與α-核糖甲磺酸酯當(dāng)量比大于10、反應(yīng)溫度115℃～120℃、反應(yīng)時(shí)間5～7 h，優(yōu)選出六甲基二硅氮烷作為溶劑，減少了溶劑種類，這種工藝制備的β-二氟胞苷物的純度達(dá)99.0％以上。以甲醇為脫保護(hù)過程溶劑，控制pH值10～11，65℃回流溫度下反應(yīng)5～7 h得到吉西他濱；在乙醇中鹽酸調(diào)節(jié)pH值0～1析出鹽酸吉西他濱粗品。粗品用水在60℃下高濃度溶解，活性炭脫色過濾后，

3、減壓濃縮析晶得到鹽酸吉西他濱產(chǎn)品，反應(yīng)總收率達(dá)到56.8％(以2-脫氧-2，2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3，5-二苯甲酯-1-α-甲磺酸酯計(jì))，產(chǎn)品含量達(dá)99.0％以上。
　　 對(duì)各步反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行探討，并對(duì)分別用紅外光譜、核磁共振氫譜、碳譜、質(zhì)譜以及元素分析所得化合物進(jìn)行了表征，與中檢所對(duì)照品進(jìn)行對(duì)比，證實(shí)所制備的樣品為鹽酸吉西他濱。
　　 本合成研究工藝為鹽酸吉西他濱的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)提供了科學(xué)依據(jù)，具有重要的推廣應(yīng)用價(jià)值