磷酰N-脂肪酰吉西他濱脂質前藥的研究.pdf

1、本文設計并合成了肝靶向抗腫瘤脂質前藥自組裝體。它結合了自組裝藥物傳遞系統(tǒng)理論(SADDS)和HepDirect技術，以核苷類抗腫瘤吉西他濱為母藥，合成HepDirect前藥，然后共價連接長脂肪鏈，得到兩親性前藥，在水中分子自組裝形成納米級自組裝體。并對脂質前藥自組裝體的性質及其抗腫瘤作用進行考察，具體內(nèi)容如下:
　　1.磷酰N-脂肪酰吉西他濱脂質前藥的合成及性質
　　設計并合成了不同長鏈的磷酰N-脂肪酰吉西他濱脂質前藥，通過

2、氫譜、碳譜、紅外、磷譜等確證其結構。Langmuir膜天平考察其單分子膜性質，隨脂肪鏈延長，分子柔韌性增強。
　　2.脂質前藥自組裝體的制備
　　甲醇作為注入溶劑，超純水作為分散介質，采用渦旋注入法制備磷酰N-脂肪酰吉西他濱脂質前藥自組裝體。透射電鏡(TEM)觀察自組裝體形態(tài)和粒徑，隨脂肪鏈碳鏈長度的增長，自組裝體形態(tài)由囊泡狀逐漸變?yōu)榘魻睿接?00nm增至400nm。Zeta電位均在-30 mV左右。
　　3.脂質

3、前藥自組裝體的物理穩(wěn)定性
　　考察室溫長期放置、離心、加熱、高壓對自組裝體穩(wěn)定性的影響。低濃度的自組裝體室溫放置一月，無沉淀，較穩(wěn)定。加熱和離心對自組裝體穩(wěn)定性沒有影響。透射電子顯微鏡觀察顯示高溫使自組裝體粒徑變大。
　　4.脂質前藥自組裝體的化學穩(wěn)定性
　　用高效液相色譜法考察自組裝體在不同pH值緩沖液及小鼠血漿中的降解情況。自組裝體在pH2.0緩沖液中降解較快(t1/2=27.72h)，在pH5.0和7.4的緩沖液

4、中降解慢（t1/2=138.6h和t1/2=173.25h）。自組裝體在小鼠血漿中，由于酶的存在降解加快(t1/2=1.3h)。
　　5.脂質前藥自組裝體的體外藥效學研究
　　以HepG2細胞為模型，MTT法考察自組裝體細胞毒作用。CPOG、CPDG、CPHG三種脂質前藥自組裝體的細胞毒作用比等摩爾濃度的陽性對照藥吉西他濱高。CPTG和CPODG脂質前藥自組裝體在高濃度時細胞毒作用與陽性對照藥吉西他濱相當。其中CPDG脂質前

5、藥自組裝體細胞毒作用最高。
　　6.脂質前藥自組裝體對荷瘤小鼠的抗腫瘤活性
　　H22細胞皮下接種建立荷瘤小鼠模型，考察自組裝體經(jīng)口服和靜脈注射兩種給藥方式的抗腫瘤活性?？诜M自組裝體無明顯抗腫瘤活性，注射組自組裝體劑量是吉西他濱摩爾量一半時，抗腫瘤活性與吉西他濱相當。而長循環(huán)自組裝體的注射劑量是吉西他濱摩爾量一半時，抗腫瘤活性明顯提高。
　　7.脂質前藥自組裝體的藥代動力學和組織分布
　　CPDG自組裝體于昆明