超重力法制備納微結構藥物顆粒及其調控機理研究.pdf

1、納微結構藥物顆粒技術，關系人類健康福祉，且市場前景廣闊，因而備受世界各國科研與產業(yè)界所重視。藥物顆粒的納微化制備技術涉及多學科交叉，研究活躍、發(fā)展迅速。但是，仍然有許多問題困擾該技術的大規(guī)模工業(yè)化應用。微觀混合屬于常規(guī)液相法制備納微藥物顆粒工藝過程的核心控制因素，嚴重影響產物的形貌與粒徑分布，而現(xiàn)行工業(yè)中傳統(tǒng)的攪拌釜式生產難以滿足制備納微藥物顆粒的微觀混合要求。超重力技術擁有優(yōu)異的微觀混合強化優(yōu)勢，且無不良放大效應，被譽為是藥物納微化的

2、新一代戰(zhàn)略性技術。創(chuàng)制高性能低成本的納微結構藥物顆粒的超重力法制備新工藝，對構筑具有我國自主知識產權的納微結構藥物顆粒的核心技術平臺，為我國制藥行業(yè)的產業(yè)升級和技術進步提供支撐技術，具有重要的意義，且經濟和社會效益顯著。
　　 本論文基于微觀混合理論，以超重力液相法為技術平臺，對納微結構藥物顆粒的制備從基礎理論、新工藝開發(fā)、過程模型化、以及工業(yè)化應用各層面展開了研究工作，全文主要內容和創(chuàng)新點如下：
　　 1.系統(tǒng)研究并開

3、發(fā)了超重力液相沉淀法(反應沉淀法與反溶劑沉淀法)制備納微結構藥物顆粒的新工藝，分析了關鍵熱力學參數(shù)，測定了模型藥物的溶解度隨溫度、pH值、溶劑/反溶劑配比等變化的規(guī)律；測定了納微藥物顆粒的平衡溶解度，彌補了采用普通顆粒平衡溶解度作為計算依據的不足；利用微觀混合特性的相似性，以微反應器模擬超重力設備，進行了微量快速預實驗；在此基礎上對超重力液相沉淀法制備納微結構藥物顆粒過程展開了深入研究，根據超重力機操作參數(shù)對于顆粒粒徑的調控機理，制備出

4、了分布于100～300 nm的粒徑可控的納微藥物顆粒粉體。
　　 2.創(chuàng)新提出了分子自組裝與逐層沉淀相耦合的方法以構建層數(shù)可控的多級孔結構藥物微球；設計了以玻璃毛細管作為微反應器進行可視化研究的實驗思路，首次原位觀測了多級孔結構藥物微球在溶液中的構建組裝過程；考察了顆粒形成的推動力-初始濃度對所得顆粒形貌的影響，通過調節(jié)驅動力，可以控制得到藥物的片狀晶體、花簇狀團聚體、空心多孔的缺陷微球、單層空心多孔微球，以及多層空心多孔微球。

5、根據其調控機理，能夠精確可控制備1～3層的粒徑在15～30μm的微球顆粒，并實現(xiàn)了超重力自組裝耦合沉淀法構建多級孔結構藥物微球顆粒的過程放大制備。
　　 3.對超重力反應沉淀制備納微結構藥物顆粒的過程進行了模型化研究。根據超重力旋轉床內的微觀混合特點，應用聚并分散理論，建立了超重力旋轉床中液滴內的反應沉淀過程的模型。結合實驗研究，利用最小二乘法回歸獲得了超重力旋轉床內納微結構藥物顆粒的成核、生長動力學方程。對于藥物顆粒粒度，模型

6、計算結果與實驗結果吻合良好。
　　 4.對納微結構藥物顆粒進行了系統(tǒng)性的藥學性能研究，揭示了納米顆粒、多級孔結構微球、無定形納米微球、納米顆粒團聚體等具有不同微結構的藥物顆粒在體外溶出、肺部沉積、體內外抑菌、抗菌方面較之普通藥物顆粒的優(yōu)勢。探索了不同滅菌方法、不同抑菌試驗方法對納微顆粒的適應性。
　　 5.基于前述研究和產業(yè)化的具體需求，提出了超重力乳液法制備納微結構營養(yǎng)素類藥物顆粒的新方法，并進行了實驗研究，開發(fā)建成了

7、年產5000噸的超重力乳液法制備維生素A納微結構顆粒的工業(yè)生產線，形成了關于裝置、工藝、以及在同類藥物上應用的一系列發(fā)明專利。攻克了乳液、噴干等流程的連續(xù)化操作的難題，實現(xiàn)了設備運行穩(wěn)定和產品批次間品質穩(wěn)定。該項技術的應用，使整個工藝過程節(jié)能70％，活性成分損耗降低7％，節(jié)能降耗與產品品質優(yōu)勢明顯，工藝可推廣性強。
　　 綜上所述，超重力技術在制備納微結構藥物顆粒方面展現(xiàn)了廣闊的前景和重要的工業(yè)化價值。本論文通過對超重力法制備納