噁唑烷酮類抗菌劑定量結(jié)構(gòu)-活性(QSAR)關(guān)系研究.pdf

1、利奈唑胺(Linezolid1)和伊皮唑胺(Eperezolid2)以其獨特的作用機制抑制多重耐藥的革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌，為一類全新合成的噁唑烷酮類抗菌劑。研究其抗菌活性定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（QSAR），以用來預(yù)測類似化合物的活性、實現(xiàn)對藥物的分類和控制以及臨床治療藥物的研發(fā)是很有必要的，具有現(xiàn)實的理論指導(dǎo)意義。本文以兩類噁唑烷酮類化合物作為研究對象，在其優(yōu)化結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，用半經(jīng)驗方法中的AM1法計算得到了其較為精確的量子化學(xué)參

2、數(shù)；應(yīng)用DRAGON軟件計算了3DMORSE描述符，使用多種化學(xué)計量學(xué)方法對其進(jìn)行了QSAR研究，獲得了一些比較滿意的模型。
　　1、通過HyperChem軟件采用半經(jīng)驗方法中AM1法，計算了110個噁唑烷酮類化合物的24種電子結(jié)構(gòu)參數(shù)，并通過DRAGON軟件計算了包括3D參數(shù)在內(nèi)的160余種參數(shù)。
　　2、從60個噁唑烷酮類化合物隨機選出52個化合物為訓(xùn)練集，用逐步回歸篩選出對其抗菌活性影響顯著的10個變量，即HE、Log

3、P、Mor11v、Mor3p、Mor26u、Mor4V、Mor4p、Mor23m、Mor15m、Mor8p建立回歸方程：Log(1/C)=0.011HE+0.545LogP-4.551Mor3p+0.738 Mor11v-1.990Mor26u+6.022Mor4V-4.215Mor4p+2.145Mor23m+0.468Mor15m+1.292Mor8p+0.376其相關(guān)系數(shù)為R=0.926,標(biāo)準(zhǔn)偏差為Std=0.28。用留一法對方程

4、進(jìn)行交互檢驗，復(fù)相關(guān)系數(shù)為 R2cv=0.7804，表明該線性模型具有良好的穩(wěn)定性。用所建回歸方程對8個樣品的抗菌活性進(jìn)行預(yù)測，預(yù)測效果良好，表明該線性模型具有良好預(yù)測能力。由模型分析可得出（比較標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)）：Mor4V對噁唑烷酮類化合物的抗菌活性影響最大，在噁唑烷酮類化合物的實際應(yīng)用中，為了盡可能使用抗菌活性較大的化合物，尋找正相關(guān)數(shù)值較大而負(fù)相關(guān)較小的值來增大其抗菌活性。
　　3、在60個噁唑烷酮類化合物中，選擇52個樣品為

5、檢測集，選擇8個樣品為預(yù)測集，將其顯著10個變量作為徑向基人工神經(jīng)的輸入，建立其RBFNN型QSAR模型。網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練結(jié)果顯示，回判預(yù)測誤差為3.23e-0010，預(yù)測集樣品的預(yù)測MSE為0.29,總體樣本的預(yù)測MSE為0.0418，小于逐步回歸分析結(jié)果的均方誤差MSE，說明徑向基網(wǎng)絡(luò)具有較好的數(shù)值逼近能力，預(yù)測能力高。
　　4、在使得預(yù)測集的預(yù)測誤差最小的基礎(chǔ)上，選定偏最小二乘法主成分?jǐn)?shù)為3，用上述52個樣品的九個變量進(jìn)行偏最小二乘

6、建模，并對模型穩(wěn)定性進(jìn)行留一法對方程進(jìn)行交互檢驗，復(fù)相關(guān)系數(shù)為 R2cv=0.6884，表明該線性模型具有良好的穩(wěn)定性。
　　5、由于所選化合物樣本容量較小，而支持向量機適合于小樣本，對60個噁唑烷酮類化合物抗菌劑用支持向量機回歸方法進(jìn)行QSAR研究。本文采用的是第1類支持向量機回歸，即Liner-SVR，不敏感函數(shù)值為0.003，懲罰因子為6，用52個樣品作為訓(xùn)練集建立支持向量機回歸模型，并將所得模型用留一法進(jìn)行交互檢驗，復(fù)相關(guān)

7、系數(shù)為RCV2=0.7647，表明該線性模型具有良好的穩(wěn)定性。用所建回歸方程對8個樣品的抗菌活性進(jìn)行預(yù)測，預(yù)測效果良好，表明該線性模型具有良好預(yù)測能力，體現(xiàn)出支持向量機回歸對于小樣本具有較強的泛化能力。
　　6.從50個噁唑烷酮類化合物隨機選出45個化合物為訓(xùn)練集，用逐步回歸篩選出對其抗菌活性影響顯著的8個變量，即Mor3m、LogP、RMS、Mor22V、Mor5m、Mor21P、Mor15e、Mor27e建立回歸方程：PMIC

8、=0.605Mor3m+0.166LogP-0.919RMS-4.246Mor22V+0.472Mor5m-3.072Mor21P-0.773Mor15e+0.964Mor27e+11.019其相關(guān)系數(shù)為R=0.857,標(biāo)準(zhǔn)偏差為Std=0.265。用留一法對方程進(jìn)行交互檢驗，復(fù)相關(guān)系數(shù)為 R2cv=0.5412，表明該線性模型具有良好的穩(wěn)定性。用所建回歸方程對8個樣品的抗菌活性進(jìn)行預(yù)測，預(yù)測效果良好，表明該線性模型具有良好預(yù)測能力。由

9、模型分析可得出（比較標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)）：Mor22V對噁唑烷酮類化合物的抗菌活性影響最大，Mor3m、RMS、Mor21P、Mor15e、Mor5m、Mor27e對噁唑烷酮類化合物的抗菌活性影響依次減小，LogP為最小。說明這些變量中，Mor22V、Mor3m對噁唑烷酮類化合物的抗菌活性起決定的作用。
　　7、在50個噁唑烷酮類化合物中，選擇45個樣品為檢測集，選擇5個樣品為預(yù)測集，篩選7個變量作為徑向基人工神經(jīng)的輸入，建立其RBFN

10、N型QSAR模型。網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練結(jié)果顯示，回判預(yù)測誤差為1.89e-0028，預(yù)測集樣品的預(yù)測 MSE為0.2046,總體樣品的預(yù)測MSE為0.0210，小于逐步回歸分析結(jié)果的均方誤差MSE，說明徑向基網(wǎng)絡(luò)具有較好的數(shù)值逼近能力，預(yù)測能力高。
　　8、在使得預(yù)測集的預(yù)測誤差最小的基礎(chǔ)上,選定偏最小二乘法主成分?jǐn)?shù)為5,用上述45個樣品的八個變量進(jìn)行偏最小二乘建模，并對模型穩(wěn)定性進(jìn)行留一法對方程進(jìn)行交互檢驗，復(fù)相關(guān)系數(shù)為 R2cv=0.58

11、44，表明該線性模型具有良好的穩(wěn)定性。
　　9、由于所選化合物樣本容量較小，而支持向量機適合于小樣本，對50個噁唑烷酮類化合物抗菌劑用支持向量機回歸方法進(jìn)行QSAR研究。本文采用的是第1類支持向量機回歸，即Liner-SVR，不敏感函數(shù)值為0.094，懲罰因子為100，用45個樣品作為訓(xùn)練集建立支持向量機回歸模型，并將所得模型進(jìn)用留一法對方程進(jìn)行交互檢驗，復(fù)相關(guān)系數(shù)為RCV2=0.6483，表明該線性模型具有良好的穩(wěn)定性。用所建回