噁唑烷酮類化合物抗菌活性篩選及構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、背景與目的：
　　 如何有效控制耐藥菌感染，是新藥研發(fā)和臨床治療始終面對(duì)的一個(gè)難題。噁唑烷酮類抗菌藥是2000年上市的、結(jié)構(gòu)全新的抗多重耐藥革蘭氏陽(yáng)性菌藥物，獨(dú)特的作用機(jī)制使這類藥物成為了新的抗菌藥物研究熱點(diǎn)。本課題組在對(duì)近幾年文獻(xiàn)報(bào)道的噁唑烷酮類化合物構(gòu)效關(guān)系研究基礎(chǔ)上，進(jìn)行了化合物結(jié)構(gòu)改造，合成了一系列噁唑烷酮類衍生物，本論文重點(diǎn)是：進(jìn)行抗菌活性篩選和構(gòu)效關(guān)系研究，為設(shè)計(jì)具有更強(qiáng)抗菌活性的新噁唑烷酮類化合物提供理論依據(jù)。

2、r>　　 方法：
　　 1.本實(shí)驗(yàn)選用標(biāo)準(zhǔn)金黃色葡萄球菌(CMCC26003)和標(biāo)準(zhǔn)肺炎克雷白桿菌(CMCC10211)，采用肉湯二倍稀釋法對(duì)74個(gè)噁唑烷酮類化合物進(jìn)行了初步體外抑菌活性篩選，以MIC指標(biāo)評(píng)價(jià)抑菌活性。進(jìn)一步以11種臨床分離金黃色葡萄球菌(普遍有耐藥現(xiàn)象)評(píng)價(jià)了化合物TY101-26、29、38、39、48、59、69對(duì)耐藥菌的抑菌作用和殺菌作用。
　　 2.進(jìn)行了基于比較分子力場(chǎng)分析法(CoMFA)的

3、三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)研究和基于分子特征描述符的二維定量構(gòu)效關(guān)系(2D-QSAR)研究。
　　 3.基于化合物的分子結(jié)構(gòu)特征描述符的分布，進(jìn)行了分子代表性分析。
　　 結(jié)果：
　　 1.化合物TY101-11、12、13、17、18、19、20、21、22、24、25、26、27、28、29、30、38、39、43、44、45、46、48、59、62、63、64、66、68、69、73、74對(duì)標(biāo)準(zhǔn)金黃

4、色葡萄球菌(CMCC26003)表現(xiàn)出很好的抑制活性(MIC≤4μg/ml)，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)肺炎克雷白桿菌(CMCC10211)無抑制活性((MIC≥64μg/ml)。
　　 2.化合物TY101-26、29、38、39、48、59、69等7個(gè)化合物對(duì)6種臨床分離金黃色葡萄球菌(編號(hào)：92615、1226、1026、721、F0720、1264)呈現(xiàn)出不同程度的抑制活性(MIC范圍：2～8μg/ml)，但沒有顯示殺菌活性(MBC>64μ

5、g/ml)
　　 3.運(yùn)用COMFA方法建立了3D-QSAR模型，其中交叉驗(yàn)證系數(shù)q2為0.111；基于分子特征描述符的2D-QSAR研究，得出相關(guān)系數(shù)(R2)為0.12923，交叉驗(yàn)證系數(shù)(R2)為0.00203。
　　 4.化合物的vsa_pol和vsa_don兩項(xiàng)分子描述符分布不均勻。
　　 結(jié)論：
　　 1.整個(gè)實(shí)驗(yàn)以linezolid為陽(yáng)性對(duì)照藥，linezolid呈現(xiàn)較強(qiáng)的殺菌作用(MBC≤1

6、μg/ml)；32個(gè)衍生物對(duì)標(biāo)準(zhǔn)金黃色葡萄球菌呈現(xiàn)不同程度的抑制活性(MIC≤4μg/ml)；TY101-26、29、38、39、48、59、69對(duì)臨床分離金黃色葡萄球菌有抑制活性(MIC范圍：2～8μg/ml)，無殺菌作用，抗菌活性較linezolid弱，上述化合物的抗菌活性與linezolid相比還有差距。
　　 2.基于分子特征描述符的分子代表性分析結(jié)果說明：設(shè)計(jì)的74個(gè)化合物沒有形成良好的分布，不適宜作為訓(xùn)練集建立QSA