喹唑啉類化合物的量子化學(xué)與定量構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、本文應(yīng)用量子化學(xué)密度泛函、分子力學(xué)及回歸分析方法,對(duì)三個(gè)系列共66個(gè)喹唑啉類化合物進(jìn)行了計(jì)算,分析和討論了其分子軌道特征,研究了其定量構(gòu)效關(guān)系,得到了以下一些有意義的結(jié)果.(1)對(duì)于2,4-二氨基-6-甲基-7-取代芐基喹唑啉類化合物,嘧啶環(huán)及其2-NH<,2>、4-NH<,2>和14-N,苯環(huán)(C環(huán))及其C-18的支鏈很可能是藥物與受體作用的重要活性部位.C-18上取代基(R)的體積與表面積的比值r<,18>對(duì)活性的影響非常重要,C-

2、18上面積大體積小的取代基對(duì)活性有利.嘧啶環(huán)與苯環(huán)(C環(huán))間的距離d在一定的范圍內(nèi)增加及化合物的次低未占據(jù)分子軌道(NLUMO)的能量(ε<,NL>)的降低直接影響化合物的抗腫瘤活性.(2)對(duì)于吲哚[1,2-b]喹唑啉類化合物,D環(huán)及C-16的支鏈很可能是化合物的活性區(qū)域.化合物的最低未占據(jù)分子軌道(LUMO)與最高占據(jù)分子軌道(HOMO)之間的能量差(△ε<,L-H>)是影響藥物抗癌活性的主要因素.△ε<,L-H>越小,藥物的活性越大

3、.化合物的活性與疏水性呈拋物線關(guān)系,最適的油水分配系數(shù)在3.20左右.化合物的疏水性與分子的體積和面積有較大的相關(guān)性.環(huán)D的負(fù)電荷及C-16的支鏈上第一個(gè)原子的正電荷增多有利于活性的提高.(3)對(duì)于6-氨基-4-苯乙基氨基喹唑啉類化合物(一種新型結(jié)構(gòu)的NF-κB活性抑制劑),C-3以及C-2和C-17的支鏈很可能是這類藥物的主要活性部位.C-17側(cè)鏈的疏水性是影響藥物對(duì)NF-κB抑制活性的主要因素.疏水性越大,化合物活性越高.疏水性與取