基于量子化學(xué)計(jì)算的藥物活性定量構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、定量構(gòu)效關(guān)系研究(QSAR)是一種借助分子的理化性質(zhì)參數(shù)或結(jié)構(gòu)參數(shù)來(lái)定量預(yù)測(cè)其化學(xué)特性的方法,通過(guò)建立適當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)未知化合物的活性,研究藥物生理活性和分子結(jié)構(gòu)參數(shù)間的量變規(guī)律,對(duì)探討藥物作用機(jī)理,指導(dǎo)新藥的設(shè)計(jì)與合成有重要的意義。
　　 本論文運(yùn)用偏最小二乘回歸、窮舉回歸和混沌遺傳神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法分別對(duì)醛糖還原酶抑制劑、趨化因子受體5(CCR5)拮抗劑、6-氟-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-羧基衍生物抗菌活性和環(huán)氧合酶-2選擇

2、性抑制劑四個(gè)體系進(jìn)行了定量構(gòu)效關(guān)系研究。
　　 糖尿病是一種嚴(yán)重危害人們健康的常見(jiàn)慢性疾病,在導(dǎo)致人類死亡的疾病中居第三位,僅次于心腦血管疾病和腫瘤,其慢性并發(fā)癥是糖尿病致死致殘的主要原因。經(jīng)研究證明,醛糖還原酶活性增高是導(dǎo)致糖尿病慢性并發(fā)癥的主要原因之一,因此抑制醛糖還原酶活性成為治療糖尿病并發(fā)癥的一種策略。本章就2,4-噻唑烷二酮類化合物作為醛糖還原酶抑制劑進(jìn)行了QSAR研究,為尋找高活性抗炎藥物提供理論指導(dǎo)。
　　

3、 人類獲得性免疫缺陷綜合癥—艾滋病主要是由于人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)病毒感染,在體內(nèi)快速繁殖并導(dǎo)致宿主白細(xì)胞的大量破壞所致。世界各地都在努力防止HIV-1的擴(kuò)散,但艾滋病毒的感染者人數(shù)仍繼續(xù)上升。CCR5,作為G蛋白偶聯(lián)因子超家族(GPCR)成員的細(xì)胞膜蛋白,是HIV-1入侵機(jī)體細(xì)胞的主要輔助受體之一,以CCR5為靶點(diǎn)的HIV-1受體拮抗劑越來(lái)越受關(guān)注。本章對(duì)CCR5拮抗劑進(jìn)行了定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系研究,期待為實(shí)驗(yàn)工作者合成新藥提

4、供理論參考。
　　 結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌感染所致,困擾人類已有數(shù)千年之久。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)約1/3的世界人口被結(jié)核病感染,全球每年約8007萬(wàn)新結(jié)核病例和2007萬(wàn)死亡患者,并于1993年和2004年兩度發(fā)布“全球結(jié)核緊急狀態(tài)”預(yù)警。本章對(duì)51個(gè)6-氟-4-氧喹啉-3-羧基衍生物進(jìn)行了定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系研究,以期為設(shè)計(jì)合成更高抗菌活性的該類藥物提供理論參考。
　　 非甾體抗炎藥具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛等作用,在臨床上被廣泛用

5、于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等疾病,該類藥物通過(guò)抑制環(huán)氧合酶阻斷前列腺素的生物合成而起作用。環(huán)氧合酶-2在大多數(shù)正常組織中不表達(dá),但在細(xì)胞受到各種刺激,如細(xì)胞因子、炎癥因子、促癌劑等的誘導(dǎo)下會(huì)迅速合成,參與炎癥過(guò)程和腫瘤的發(fā)生。因此,對(duì)環(huán)氧合酶-2的深入研究將為合成新的非甾體抗炎藥提供新的靶點(diǎn)。本章建立了1,2-二芳基咪唑類環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑藥物活性與其結(jié)構(gòu)的定量關(guān)系模型,根據(jù)研究結(jié)果討論了計(jì)算的參數(shù)對(duì)抗菌活性的影響,為尋找高活