喹啉類和異噻唑啉酮類化合物生物活性的定量構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、采用密度泛函理論B3LYP方法6-31G(d,p)基組和多元線性回歸分析方法對喹啉和異噻唑啉酮兩類三個系列的化合物進行了結(jié)構(gòu)與抗菌活性研究。其中,喹啉類化合物包括兩個系列:第一系列為15個2,3,6,8-取代喹啉衍生物；第二系列為36個4-烷氧基、4-烷氨基、4-烷硫基喹啉類衍生物。異噻唑啉酮類化合物為18個。對這69個化合物從幾何結(jié)構(gòu)、電荷布居和前線軌道組成等與抗菌活性的關(guān)系進行了對比分析,并通過回歸分析篩選了影響抗菌活性的主要因素,

2、建立了定量構(gòu)效關(guān)系方程。采用留一法交互檢驗和變異膨脹因子對所建QSAR模型進行了統(tǒng)計檢驗和評價,結(jié)果證明所建模型具有較高的預(yù)測能力和穩(wěn)定性。在此基礎(chǔ)上對喹啉類第一系列化合物進行了新分子的設(shè)計和活性預(yù)測。本文的研究結(jié)果如下:
　　 (1)2,3,6,8-取代喹啉類衍生物:苯環(huán)上C(5)原子是該類化合物發(fā)生親核反應(yīng)的活性位點,當苯環(huán)上C(8)位的取代基R4為氰基時,化合物的抗菌活性顯著提高,該類化合物在抗菌過程中,苯環(huán)以接受電子為主

3、。QSAR模型表明:C(5)原子的親核前線電子密度(fNC(5)))和X(9)-N(1)鍵級(BC(9)-N(1)))是影響抗金黃色葡萄球菌活性的主要因素。依據(jù)模型設(shè)計了4個新型喹啉類衍生物分子,其預(yù)測活性高于現(xiàn)有的化合物；
　　 (2)4-烷氧基、4-烷氨基、4-烷硫基喹啉類衍生物:C(7)、C(8)原子是該類化合物的活性位,LUMO軌道組成決定化合物的生物活性。QSAR模型表明:辛醇-水分配系數(shù)(LogP)、分子中所含氫鍵供

4、體原子個數(shù)(nHDon)、C(2)與C(7)原子的凈電荷(qC(2)),qC(7))是影響該類化合物抗大腸桿菌活性的主要因素；
　　 (3)取代異噻唑啉酮類化合物:S(1)、N(2)原子是該類化合物與親核試劑發(fā)生作用的主要活性位點,S(1)-N(2)的鍵級越小,化合物的活性越高,且C(5)位被C1取代后抗菌活性提高。QSAR模型表明:C(5)的親核前線電子密度(fNC(5))和S(1)原子的凈電荷(qs(1))是影響抗大腸桿菌活