番茄紅素納米粒亞微乳劑的研究.pdf

1、增加難溶性物質(zhì)的溶解度是藥劑學(xué)研究熱點(diǎn)之一,溶解度低、穩(wěn)定性差物質(zhì)的研究是其中最為突出的難點(diǎn)問題。本文采用納米粒和水包油亞微乳相結(jié)合的給藥體系,擬制備將納米粒包載于亞微乳體系中的給藥系統(tǒng),體系中亞微乳對難溶性物質(zhì)起到增溶作用,包載與亞微乳油相中的納米粒,達(dá)到增加制劑中藥物穩(wěn)定性與載藥量的目的。制劑中采用生物相容性好的輔料,安全性好,制備工藝簡單,可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。將番茄紅素納米粒亞微乳劑進(jìn)一步制成干乳劑,提高了不穩(wěn)定性物質(zhì)在制劑中的穩(wěn)

2、定性。番茄紅素(Lycopene,LYCO)是脂溶性不飽和碳?xì)浠衔?為類胡蘿卜素中的一種,具有良好的抗衰老、防輻射、防止紫外線對皮膚的損害作用及抗氧化作用。但番茄紅素分子結(jié)構(gòu)中共軛多不飽和脂肪烴結(jié)構(gòu)的存在,導(dǎo)致其穩(wěn)定性差、溶解度和生物利用度低。本研究以其為模型藥物,采用生物相容性好的輔料制備了番茄紅素納米粒亞微乳劑,可提高其溶解度與穩(wěn)定性;同時(shí)針對制劑自身穩(wěn)定性差的特點(diǎn),進(jìn)一步制成干乳劑,提高LYCO在制劑中的穩(wěn)定性。
　　本課

3、題建立了LYCO的HPLC含量測定法,進(jìn)行了不同乳化劑對LYCO增溶能力的考察,在油溶液中LYCO的溶解度較水溶液及與乳化劑混合溶液中高,大豆油、花生油與乳化劑的配伍使用均可以增加LYCO的溶解度。以大豆油、大豆磷脂、丙三醇和 SPAN-40為油相,水、TWEEN-20為水相,采用高壓均質(zhì)法制備番茄紅素納米粒亞微乳劑。外觀呈現(xiàn)橙紅色,體系中無油花,不掛壁,用水稀釋后有淡藍(lán)色乳光。平均粒徑為(180±15)nm(PDI0.092±0.01

4、),Zeta電位為(-31.83±1.64)mV,番茄紅素納米粒亞微乳中藥物含量為(1.02±0.16) mg·mL-1,載藥量為番茄紅素水包油亞微乳最高載藥量的3.9倍。分別在光學(xué)顯微鏡、透射電鏡下觀察不同粒徑番茄紅素納米粒亞微乳的形態(tài)。結(jié)果顯示,番茄紅素納米粒亞微乳體系中乳滴呈球狀,大小均勻,邊緣光滑,且乳滴中包含有顆粒狀物質(zhì),番茄紅素水包油亞微乳中則未觀察到有顆粒狀物質(zhì)存在。
　　考察了LYCO在納米粒亞微乳體系中的分布情況

5、,經(jīng)測定LYCO在納米粒亞微乳劑中溶解在水相中的藥物量占3.18％,存在于油相中的藥物有26.58%以上。其中70.05%的藥物存在于納米粒當(dāng)中。
　　優(yōu)選凍干保護(hù)劑為蔗糖:甘露醇(3:1),制備番茄紅素納米粒亞微乳劑的凍干乳劑,干乳中凍干保護(hù)劑與油相的比例為2:1(V/V)。凍干過程為凍干保護(hù)劑與番茄紅素納米粒亞微乳混合均勻后,冷阱冷卻預(yù)凍6小時(shí),-40℃真空干燥8小時(shí),-40℃~0℃干燥8小時(shí),升溫至20℃持續(xù)4小時(shí)去除殘余水

6、分,凍干過程中壓力保持在10MPa,冷凝器溫度控制在-60℃。
　　以2%HPMC(E3)水溶液為黏合劑,乳糖:蔗糖(97:3)為載體材料,高速剪切攪拌制粒機(jī)制備空白顆粒,控制流化床進(jìn)口溫度:50~60℃;噴霧壓力:14-18Bar;噴液速率:3-5g·min-1;可制備2.37mg·g-1番茄紅素納米粒亞微乳干顆粒。
　　采用甘露醇:蔗糖(4:1)為載體,按照載體與乳劑1:10(m/m)的比例加入固體載體材料,磁力低速攪拌

7、,混合均勻,控制進(jìn)口溫度130℃、霧化壓力20psi,一旦溶液噴完,降低進(jìn)口溫度至110℃,使出口溫度維持在50℃-60℃左右約10min,使LYCO噴霧干燥粉末含水量降低。使用本法對番茄紅素納米粒亞微乳劑進(jìn)行干燥解決了采用流化床顆粒干燥法發(fā)生納米顆粒的不可逆團(tuán)聚,保持了納米的優(yōu)勢。
　　考察了LYCO、番茄紅素納米粒亞微乳劑和番茄紅素納米粒亞微乳干乳劑的穩(wěn)定性。結(jié)果表明,LYCO對光照、溫度和濕度均敏感,故因選擇在低溫、干燥且避

8、光條件下保存?？疾炝薒YCO在溶液中的穩(wěn)定情況。與LYCO相比,番茄紅素納米粒亞微乳劑的穩(wěn)定性已有提高,但對溫度仍然敏感,在光照條件下不穩(wěn)定。番茄紅素納米粒亞微乳劑需放置在4℃,沖氮避光密閉保存。對番茄紅素納米粒亞微乳的干乳劑進(jìn)行了加速試驗(yàn)和長期留樣觀察,25℃長期留樣觀察6個(gè)月內(nèi)制劑性狀、藥物含量符合規(guī)定,復(fù)溶時(shí)間略微延長,粒徑分布、Zeta電位沒有顯著變化。在此條件下番茄紅素納米粒亞微乳干乳劑質(zhì)量穩(wěn)定,長期試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。