金屬套管式微通道反應(yīng)器內(nèi)反溶劑重結(jié)晶法制備頭孢呋辛酯超細(xì)顆粒的研究.pdf

1、超細(xì)藥物具有常規(guī)藥物所無(wú)法比擬的優(yōu)點(diǎn)，通過(guò)藥物的微粉化，可以改善水溶性，提高藥物生物利用度。頭孢呋辛酯是親脂性藥物，水溶性差，難于吸收，生物利用度低。為了解決溶解速率的問(wèn)題，可采用超微細(xì)化加工技術(shù)。由于微反應(yīng)器具有停留時(shí)間短、混合強(qiáng)度高等優(yōu)點(diǎn)，微反應(yīng)器的發(fā)展進(jìn)入納米顆粒合成的新領(lǐng)域。本文將將微反應(yīng)技術(shù)與反溶劑重結(jié)晶方法相結(jié)合，來(lái)制備頭孢呋辛酯超細(xì)顆粒。由于微反應(yīng)器本身結(jié)構(gòu)尺寸的限制，大部分微設(shè)備的處理量為微升或毫升/分鐘，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)

2、設(shè)備的處理量，從而限制了微反應(yīng)器的工業(yè)應(yīng)用。
　　 本文首次運(yùn)用新型的金屬套管式微通道反應(yīng)器制備有機(jī)藥物頭孢呋辛酯超細(xì)顆粒，實(shí)驗(yàn)室條件下其處理量達(dá)到升/分鐘的水平。論文詳細(xì)考察了丙酮-水體系下，無(wú)表面活性劑和添加表面活性劑制備頭孢呋辛酯顆粒的效果，發(fā)現(xiàn)加入適合的表面活性劑可以改善藥物重結(jié)晶時(shí)顆粒團(tuán)聚和聚結(jié)的現(xiàn)象，制備的藥物顆粒形貌為光滑的球形，粒度分布較為均勻，平均粒徑為1μm左右。丙酮-異丙醚體系下，通過(guò)調(diào)控溶劑/反溶劑體積比

3、、頭孢呋辛酯溶液濃度、兩相總體積流量、微孔大小、套管環(huán)隙、混合距離、制備溫度和添加表面活性劑種類及加入量等因素，可以有效地控制顆粒的合成、大小、分布以及顆粒的結(jié)晶形態(tài)等。頭孢呋辛酯原料藥為粒徑幾十微米、大小不均勻的塊狀顆粒，而在套管式微通道反應(yīng)器中通過(guò)反溶劑重結(jié)晶方法制備出平均粒徑為290nm左右的光滑球形顆粒?？梢?jiàn)重結(jié)晶后達(dá)到了細(xì)化頭孢呋辛酯顆粒的目的?；谖⑼ǖ婪磻?yīng)器自身的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，過(guò)程可實(shí)現(xiàn)顆粒的高通量(在本文實(shí)驗(yàn)條件下，套管式微

4、通道反應(yīng)器的最大處理量約為6L/min)、連續(xù)化生產(chǎn)。
　　 本文對(duì)超細(xì)頭孢呋辛酯產(chǎn)品和原料藥進(jìn)行了表征：通過(guò)X-射線衍射和DSC分析，原料藥的晶體結(jié)構(gòu)為結(jié)晶形，而微粉化后頭孢呋辛酯顆粒晶體結(jié)構(gòu)為無(wú)定形；通過(guò)紅外吸收光譜進(jìn)行分析，超細(xì)化前后頭孢呋辛酯化學(xué)結(jié)構(gòu)未發(fā)生變化?？疾炝嗽纤幒臀⒎刍a(chǎn)品的溶出度，試驗(yàn)測(cè)定100min后，微粉化藥物溶出速率達(dá)到92％，為原料藥溶出速率的1.8倍左右，表明在套管式微反應(yīng)器中液相反溶劑沉淀法是降