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文檔簡介
1、本論文主要設(shè)計(jì)、合成了一系列結(jié)構(gòu)明確的、三嵌段聚合物聚乙二醇-聚己內(nèi)酯_聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(PEG-PCL-PDEA),研究了聚合物囊泡的制備方法并進(jìn)行了系統(tǒng)的表征,探索了該囊泡對于各種蛋白質(zhì)的包裹和體外釋放行為,還初步驗(yàn)證了該囊泡能夠把蛋白質(zhì)藥物釋放到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。
本論文以大分子RAFT試劑PEG-PCL-CPADN為鏈轉(zhuǎn)移劑、偶氮異丁氰(AIBN)作引發(fā)劑、通過可逆加成斷裂鏈轉(zhuǎn)移聚合(RAFT Polymeriza
2、tion)的方法合成了一系列不同分子量、分子量分布較窄的三嵌段聚合物PEG-PCL-PDEA,其中PEG段的分子量為5000 Da、PCL段的分子量為18200 Da、PDEA段的分子量為1100~4100Da。可利用薄膜水化的方法,直接在水溶液中自組裝形成聚合物囊泡。通過調(diào)節(jié)成膜過程中的旋轉(zhuǎn)的速度,超聲及攪拌的時(shí)間,通過動態(tài)粒徑散色儀(DLS)檢測得到了粒徑為60-150納米的聚合物囊泡。通過共聚焦激光顯微鏡和透射電鏡的測試,證實(shí)了這
3、種納米粒子具有聚合物囊泡結(jié)構(gòu)。進(jìn)一步通過聚合物囊泡的表面電位測量和二維氫核磁的分析可知,該聚合物囊泡具有不對稱的膜結(jié)構(gòu),即PDEA優(yōu)先分布在囊泡膜的內(nèi)表面,而PEG則分布在囊泡膜的外表面。MTT試驗(yàn)結(jié)果也表明,PEG的覆蓋使各種聚合物形成的聚合物囊泡在研究的濃度范圍內(nèi)(0.5 mg/mL)沒有明顯的細(xì)胞毒性。另一方面,分布在囊泡膜的內(nèi)表面的PDEA可用來高效裝載蛋白質(zhì),例如,BSA、細(xì)胞色素C、溶菌酶、卵清白蛋白和免疫球蛋白,包裹效率可
4、高達(dá)100%,而載藥率高達(dá)56 wt.%。包裹的蛋白質(zhì)在pH5.4下的釋放要比在pH7.4時(shí)要快得多,說明蛋白質(zhì)能夠被可控地釋放。更可貴的是,釋放出來的蛋白質(zhì)細(xì)胞色素C仍然保持了其生物活性。尤其重要的發(fā)現(xiàn)是,這些包裹了蛋白質(zhì)的囊泡能夠在被胞吞后,從內(nèi)涵體中逃逸,使蛋白質(zhì)釋放到細(xì)胞質(zhì)中。還有,聚合物囊泡能成功地同時(shí)包裹疏水的小分子抗癌藥物阿霉素和蛋白質(zhì),并實(shí)現(xiàn)在細(xì)胞內(nèi)釋放。
所以,這些多功能的、具有不對稱膜結(jié)構(gòu)的聚合物囊泡囊
5、括了如下優(yōu)點(diǎn):(1)較長的PEG嵌段(分子量為5000)分布在聚合物囊泡的外面,使其具有很好的生物相容性,并能維持其在循環(huán)過程中的穩(wěn)定性。(2)較短的陽離子PDEA嵌段(分子量分別為1100、2700、4100)分布于囊泡的內(nèi)部,一方面能夠高效地裝載蛋白質(zhì),又能保持蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性,另一方面能幫助聚合物囊泡通過質(zhì)子海綿效應(yīng)很快從內(nèi)涵體中逃逸出來。(3)蛋白質(zhì)的包裹方法直接并且不需要有機(jī)溶劑,使載入的蛋白質(zhì)仍保持其活性。(4)PCL嵌段具有
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