阿維巴坦和他唑巴坦的合成工藝研究.pdf

1、本課題研究了首例新型長效β-內(nèi)酰胺酶抑制劑-阿維巴坦的全合成工藝，并對目前應(yīng)用最廣泛的β-內(nèi)酰酶抑制劑-他唑巴坦的合成工藝進行了優(yōu)化。主要工作如下:
　　1、本文完成了阿維巴坦的全合成及初步優(yōu)化工作。本文以含天然手性的L-焦谷氨酸為起始原料降低了合成難度;本文用硫葉立德開環(huán)增碳避免了重氮甲烷增碳存在的安全隱患;本文用芐氧胺鹽酸鹽直接氯代縮合，避免鹽酸氯代時保護基易酸解的缺陷，使單步收率達到95％;本文采用相轉(zhuǎn)移催化合成哌啶環(huán)系的方

2、法有效縮短了反應(yīng)時間;本文深入研究了酮肟還原核心步驟反應(yīng)理論及影響因素，同時用三叔丁基氫化鋁鋰催化還原，使主副異構(gòu)體比例有所提高，本文給出了新路線解決手性問題，并得以實施;本文采用飽和氨甲醇溶液氨解脫保護，避免了氨水脫保護時水相的部分產(chǎn)品損失問題，使單步收率達到95％;本文用CDI合成縮脲環(huán)，解決了三光氣合環(huán)時的二聚問題，使合環(huán)單步收率有所提高;本文用鈀碳氫氣和三氧化硫-吡啶復(fù)合物同時進行脫芐磺化反應(yīng)縮短了反應(yīng)周期。
　　2、本文

3、立足他唑巴坦傳統(tǒng)工藝，以6-APA為原料對其全合成工藝進行了優(yōu)化，總收率達16％。本文對鹵化、亞砜化、酯化、去鹵化反應(yīng)條進行優(yōu)化，使四步收率達到66％，本文用雙氧水-二氧化硒催化氧化，使亞砜化反應(yīng)更溫和，反應(yīng)粗收率達到90％以上。本文用溴-亞硝酰正離子兩相反應(yīng)進行合環(huán)，解決了鹵化銅合環(huán)時反應(yīng)不完全、引入重金屬等問題。本文建立了熱重排開環(huán)、鹵化環(huán)化及疊氮取代反應(yīng)的液相條件。同時作者采用添加相轉(zhuǎn)移催化劑的方法使鹵化環(huán)化反應(yīng)時間由6h縮短為4