基于無(wú)機(jī)氧化物的核殼型功能納米復(fù)合材料的合成及其性能研究.pdf

1、癌癥是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的疾病，據(jù)聯(lián)合國(guó)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)，由于生活環(huán)境，飲食習(xí)慣等諸多因素，癌癥發(fā)病率逐年增高，目前我國(guó)每年因腫瘤而死亡的人數(shù)達(dá)150萬(wàn)。而癌癥的治療卻一直是醫(yī)學(xué)界難以攻克的難題，為此，諸如阿霉素，紫杉醇等一系列具有良好藥效的化療藥物被相繼開(kāi)發(fā)并應(yīng)用于腫瘤的臨床治療中。但由于這些藥物大多缺乏專(zhuān)一藥理作用，不能對(duì)腫瘤細(xì)胞或組織有的放矢，在實(shí)際臨床應(yīng)用中存在著嚴(yán)重的毒副作用。這不僅給患者帶來(lái)了極大的痛苦，也降低了藥物

2、的生物利用率。因此，如何實(shí)現(xiàn)藥物的高效安全負(fù)載及可控釋放已成為當(dāng)今生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的重點(diǎn)前沿和焦點(diǎn)之一。
　　 本論文主要針對(duì)目前抗腫瘤藥物載體載藥量小、功能單一等問(wèn)題設(shè)計(jì)并制備了一系列基于功能聚合物的智能型藥物控釋體系。該類(lèi)載體的優(yōu)勢(shì)在于其本身具有良好的生物相容性并在生物體內(nèi)穩(wěn)定循環(huán)，在達(dá)到指定的腫瘤部位后在特定的外部刺激條件下釋放所負(fù)載的藥物。與此同時(shí)，四氧化三鐵(Fe3O4)納米粒子的順磁性或者表面修飾的聚合物的熒光性能還

3、賦予該類(lèi)納米載體以磁共振造影或者熒光細(xì)胞成像功能，從而達(dá)到對(duì)腫瘤診斷及靶向治療的雙重目的。
　　 (1)設(shè)計(jì)合成了以Fe3O4納米粒子為核、靶向性熒光聚合物(PMA-RBM-FA)為殼的納米復(fù)合物(Fe3O4@mSiO2@PMA-RBM-FA)。首先合成了粒徑分布均一的Fe3O4納米粒子，并在其表面包裹一層介孔二氧化硅(mSiO2)以增加其生物相容性。另外合成了一種新型水溶性熒光聚合物PMA-RBM，通過(guò)KH550接枝到Fe3O

4、4@mSiO2表面，利用mSiO2的孔道吸附性能以及親水性熒光聚合物（PMA-RBM）的氫鍵負(fù)載藥物，然后通過(guò)活性酯與氨基反應(yīng)在復(fù)合納米粒子表面修飾上葉酸(FolicAcid)，對(duì)葉酸高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)靶向藥物輸送。另外，F(xiàn)e3O4@mSiO2@PMA-RBM-FA通過(guò)透過(guò)性增強(qiáng)及滯留(EPR)效應(yīng)在腫瘤組織部位富集的同時(shí)，可以方便地利用磁共振成像(MRI)以及熒光成像來(lái)作為體內(nèi)以及體外診斷的工具，從而簡(jiǎn)便地實(shí)現(xiàn)腫瘤的診斷與治療的雙重

5、目的。該核-殼型納米復(fù)合物將無(wú)機(jī)納米材料與功能性聚合物的優(yōu)點(diǎn)相結(jié)合，改善了聚合物藥物載體在體內(nèi)高鹽環(huán)境中循環(huán)時(shí)的不穩(wěn)定性以及現(xiàn)有納米材料功能比較單一的缺陷，為聚合物．無(wú)機(jī)納米復(fù)合藥物載體的進(jìn)一步發(fā)展作了良好的鋪墊。
　　 (2)為了更好地實(shí)現(xiàn)藥物的pH響應(yīng)智能型控制釋放及磁共振造影診斷，我們?cè)诤?殼型納米復(fù)合物的聚合物殼層引入基于縮醛結(jié)構(gòu)的pH-敏感基團(tuán)。首先設(shè)計(jì)合成具有良好生物相容性的pH-敏感兩親性聚合物，并在水介質(zhì)中與油酸

6、包裹的Fe3O4磁性納米粒子(SPIONPs)通過(guò)疏水范德華力進(jìn)行自組裝，得到以Fe3O4核、pH-敏感兩親聚合物為殼的納米復(fù)合物SPIONPs@PDH。該類(lèi)藥物載體具有良好的水相分散性，在組裝過(guò)程中包裹疏水性藥物并攜帶藥物進(jìn)入腫瘤部位，在腫瘤內(nèi)部偏酸性環(huán)境刺激下即發(fā)生降解，疏水的Fe3O4磁性納米粒子也逐漸聚集而導(dǎo)致MRI信號(hào)發(fā)生明顯的變化，最終實(shí)現(xiàn)腫瘤組織的選擇性MRI診斷與治療。
　　 (3)利用可逆加成一斷裂鏈轉(zhuǎn)移(RA

7、FT)的活性可控聚合方法控制聚合物分子量及分布指數(shù)，合成含有葉酸靶向基團(tuán)的pH-敏感兩親性聚合物，并與Fe3O4磁性納米粒子自組裝，得到結(jié)構(gòu)更可控、粒徑更均一的pH-敏感腫瘤靶向核-殼型納米復(fù)合物(HAMAFA-b-DBAM-SPIONPs)。組裝過(guò)程中負(fù)載的藥物可由該載體靶向輸送到腫瘤部位并在腫瘤內(nèi)部偏酸性環(huán)境刺激下釋放。在保證上一體系的良好造影診斷及藥物控釋性能的基礎(chǔ)上，該納米藥物載體更有利于實(shí)現(xiàn)對(duì)其結(jié)構(gòu)的控制和藥物的靶向輸送。

8、r>　　 (4)為了進(jìn)一步突破納米藥物載體的載藥效率，我們?cè)O(shè)計(jì)制備了具有中空介孔結(jié)構(gòu)的二氧化硅(HMS)納米粒子，其中空內(nèi)腔以及介孔孔道可以極大地負(fù)載藥物，從而有效提高載藥量。另外，二氧化硅材料本身良好的生物相容性及表面可修飾性使其在納米藥物載體方面有更加廣泛的應(yīng)用前景。首先制備了疏水性熒光中空介孔二氧化硅(FOFHMS)納米粒子，并利用范德華力將疏水性藥物分子負(fù)載在其納米內(nèi)腔及孔道中，后包覆上兩親性的pH敏感靶向包裹劑起到封存藥物的

9、效果。該納米藥物載體在體內(nèi)循環(huán)過(guò)程中可以選擇性地富集于腫瘤細(xì)胞內(nèi)并在腫瘤內(nèi)部偏酸性條件刺激下實(shí)現(xiàn)藥物的可控釋放。體系中熒光素的引入賦予該納米載體熒光造影功能，從而在輸送藥物的同時(shí)實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的熒光監(jiān)測(cè)與診斷。
　　 上述基于四氧化三鐵和二氧化硅無(wú)機(jī)納米粒子的納米復(fù)合材料除了在生物醫(yī)用領(lǐng)域有良好的應(yīng)用前景之外，由于其在電容量方面的優(yōu)勢(shì)，經(jīng)改造后也可用于鋰離子電池陽(yáng)極材料的制備。在鋰離子電池陽(yáng)極納米復(fù)合材料制備方面開(kāi)展了研究，并取

10、得了如下成果：
　　 (5)將柔韌性?xún)?yōu)異的中空多孔四氧化三鐵納米粒子(HM)包覆上導(dǎo)電性?xún)?yōu)良、柔韌性很好的石墨烯材料來(lái)彌補(bǔ)其充放電過(guò)程中結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定性的缺陷。此外，HM具有價(jià)格便宜、自然界大量存在等天然優(yōu)勢(shì)，相比目前使用的石墨電極(372mAhg-1)具有很高的比電容。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，通過(guò)簡(jiǎn)易的靜電組裝得到的鋰離子陽(yáng)極材料具有優(yōu)異的電容（大于900mAhg-1）并保持良好的充放電循環(huán)性能（循環(huán)90次后仍保持在832mAhg-1）。<