聚磷酸酯的可控合成及其在藥物輸送中的應(yīng)用.pdf

1、聚磷酸酯具有良好的物理化學(xué)性質(zhì)及側(cè)基可官能化的特點(diǎn)，而且，聚磷酸酯的可控開環(huán)聚合有了較為深入的研究，使其在納米藥物載體系統(tǒng)的構(gòu)建和研究有了新的進(jìn)展。聚合物的結(jié)構(gòu)決定其性能，聚合物的不同拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)也可能影響其藥物載體的性能。本論文合成了一系列具有不同拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的基于聚磷酸酯的聚合物，包括線形、雜臂星型、刷狀、環(huán)狀以及支化的結(jié)構(gòu)，研究了這些聚合物在水溶液中的自組裝行為、生物降解性和相容性；在聚磷酸酯的可控合成的基礎(chǔ)上，構(gòu)建了對(duì)腫瘤酸度敏感的基于

2、兩性離子聚合物的納米顆粒，同時(shí)具有較長(zhǎng)的血液滯留時(shí)間及增強(qiáng)的被腫瘤細(xì)胞攝取的能力，提高了藥物輸送功效和藥物治療腫瘤的效果。具體工作包括以下幾個(gè)方面：
　　 1、通過(guò)開環(huán)聚合反應(yīng)和“點(diǎn)擊化學(xué)”反應(yīng)相結(jié)合的方法，制備了由聚乙二醇單甲醚、聚己內(nèi)酯和聚磷酸酯組成的ABC雜臂星型聚合物。將聚乙二醇單甲醚的端羥基修飾上環(huán)氧基團(tuán)，并在疊氮化鈉和氯化銨的作用下，將環(huán)氧基團(tuán)開環(huán)得到在同一個(gè)聚合物端基上具有反應(yīng)性的羥基和疊氮基團(tuán)的聚乙二醇單甲醚衍生

3、物；通過(guò)“點(diǎn)擊化學(xué)”反應(yīng)將其與α-炔基-ω-乙?；奂簝?nèi)酯連接起來(lái)，進(jìn)一步利用該嵌段聚合物連接處的羥基引發(fā)環(huán)狀磷酸酯單體開環(huán)聚合，獲得了上述ABC雜臂星型聚合物。通過(guò)核磁共振氫譜、凝膠滲透色譜和傅里葉變換紅外光譜等研究手段驗(yàn)證了中間產(chǎn)物和ABC雜臂星型聚合物的結(jié)構(gòu)。在此基礎(chǔ)上，合成了含溫度敏感聚磷酸酯嵌段的ABC雜臂星型聚合物，該聚合物在其臨界轉(zhuǎn)變溫度以下，在水溶液中自組裝形成球形納米膠束，而在其臨界轉(zhuǎn)變溫度以上孵育72小時(shí)后，聚合物的

4、親水/疏水比例發(fā)生變化，并重新組裝形成短棒狀納米膠束。
　　 2、結(jié)合開環(huán)聚合反應(yīng)和“點(diǎn)擊化學(xué)”反應(yīng)，“一鍋法”成功制備得到了側(cè)基為聚己內(nèi)酯和聚磷酸酯的兩親性蜈蚣狀刷狀聚合物。該刷狀聚合物主鏈為聚甲基丙烯酸環(huán)氧丙酯和聚甲基丙烯酸叔丁酯的無(wú)規(guī)共聚物，通過(guò)“點(diǎn)擊化學(xué)”反應(yīng)將聚己內(nèi)酯連接作為側(cè)鏈，同時(shí)進(jìn)行聚磷酸酯的開環(huán)接枝聚合。制備過(guò)程中各步反應(yīng)可控，聚合物的結(jié)構(gòu)通過(guò)核磁共振氫譜、凝膠滲透色譜和傅里葉變換紅外光譜等研究手段進(jìn)行表征。這

5、種兩親性聚合物在水溶液中組裝形成納米膠束，其臨界膠束濃度在10-3mgmL-1左右，粒徑為50-90nm;靜態(tài)光散射研究發(fā)現(xiàn)，隨著刷狀聚合物分子量的增大，形成膠束的聚集數(shù)逐漸變小。
　　 3、簡(jiǎn)單、高效合成了可官能化的環(huán)狀聚磷酸酯聚合物。環(huán)狀聚合物由于其端基缺失，其物理化學(xué)性質(zhì)與相應(yīng)的線性聚合物有很大的不同，環(huán)狀聚合物的進(jìn)一步官能化修飾更為困難。利用炔基與疊氮基團(tuán)的“點(diǎn)擊化學(xué)”反應(yīng)使側(cè)基可官能化的線性聚磷酸酯聚合物分子內(nèi)環(huán)化，獲

6、得了環(huán)狀聚磷酸酯聚合物，并進(jìn)一步通過(guò)巰基與聚磷酸酯乙烯基側(cè)基加成的“點(diǎn)擊化學(xué)”反應(yīng)，高效對(duì)環(huán)狀聚合物進(jìn)行進(jìn)一步官能化，獲得了具有不同性質(zhì)的環(huán)狀聚磷酸酯聚合物。以巰基乙胺鹽酸鹽和2-甲氧基[2-乙氧基（2-乙氧基）]-1-乙硫醇作為模型分子鍵合到環(huán)狀聚合物作為側(cè)基，分別得到了具有溫度敏感性以及帶有正電荷的官能化環(huán)狀聚磷酸酯。
　　 4、利用反向微乳液法，通過(guò)三（2-氨乙基）胺與3，6-二氧代辛烷-1,8-二乙撐磷酸酯的聚加成反應(yīng)合

7、成了具有支化結(jié)構(gòu)的聚磷酸酯納米凝膠。通過(guò)調(diào)節(jié)反向微乳液中各組分的比例，控制了納米凝膠的粒徑。該納米凝膠可有效包載抗癌藥物阿霉素，并具有酶促藥物釋放的性質(zhì)。利用納米凝膠表面具有反應(yīng)性的氨基，對(duì)納米凝膠的表面進(jìn)行了修飾。流式細(xì)胞計(jì)數(shù)和激光共聚焦觀察均顯示納米凝膠可有效被腫瘤細(xì)胞攝取，細(xì)胞水平的研究證實(shí)載藥納米凝膠具有較強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞增殖抑制效果；體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均證明上述聚磷酸酯納米凝膠具有較好的生物相容性。
　　 5、構(gòu)建了對(duì)腫瘤酸度

8、敏感的兩性離子聚合物表面的納米顆粒，作為藥物輸送的載體，利用兩性離子聚合物表面延長(zhǎng)了載藥納米顆粒的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，同時(shí)在腫瘤部位，納米顆粒對(duì)腫瘤酸度的響應(yīng)使其表面電位發(fā)生變化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)載藥納米顆粒的攝取，解決了納米顆粒長(zhǎng)循環(huán)和細(xì)胞攝取的矛盾，增強(qiáng)了藥物治療腫瘤的功效。設(shè)計(jì)合成了兩親性聚己內(nèi)酯聚磷酸酯嵌段聚合物，對(duì)聚磷酸酯的側(cè)基進(jìn)行了兩性離子化修飾；獲得的聚合物在水溶液中組裝成粒徑50nm左右的載藥納米顆粒，具有兩性離子聚合物表面：在

9、中性生理pH下，納米顆粒為電中性，具有強(qiáng)的抗血清蛋白、纖維蛋白原等血液蛋白粘附能力，并因此使得載藥納米顆粒具有和聚乙二醇(PEG)化納米顆粒相當(dāng)?shù)妮^長(zhǎng)的血液循環(huán)時(shí)間。載藥納米顆粒通過(guò)“增強(qiáng)滲透和滯留”效應(yīng)在腫瘤組織富集，并在腫瘤酸度作用下，表面電性轉(zhuǎn)變?yōu)檎娦裕鰪?qiáng)了納米顆粒與腫瘤細(xì)胞之間的相互作用，進(jìn)而增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)納米顆粒的攝取。體外和體內(nèi)水平通過(guò)流式細(xì)胞計(jì)數(shù)和激光共聚焦顯微鏡觀察均證明上述納米顆粒的電位轉(zhuǎn)變使其被人乳腺癌細(xì)胞MD