抗胃潰瘍藥索法酮的合成、表征及抗菌性能的研究.pdf

1、以對(duì)羥基苯甲醛、2,4-二羥基苯乙酮、溴代異戊烯和溴醋酸乙酯等為原料,經(jīng)羥醛縮合反應(yīng)、異戊烯基化反應(yīng)、酯甲基化反應(yīng)及水解反應(yīng)合成了目標(biāo)產(chǎn)物索法酮。建立了每步合成反應(yīng)的TLC分析體系,探索并優(yōu)化了合成方法和反應(yīng)條件,培養(yǎng)出了三個(gè)中間體的單晶,用UV-Vis、FT-IR、1H-NMR、13C-NMR、MS、元素分析和熔點(diǎn)測(cè)定等分析手段確定了索法酮和三個(gè)中間體的分子結(jié)構(gòu),用X-射線單晶衍射測(cè)定了三個(gè)中間體的晶體結(jié)構(gòu),測(cè)試了索法酮抗枯草芽孢桿菌

2、、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的性能,初步探討了2,4-二羥基苯乙酮與對(duì)羥基苯甲醛的縮合反應(yīng)機(jī)理。主要內(nèi)容如下:
　　 實(shí)驗(yàn)確定了一種適合對(duì)羥基苯甲醛和2,4-二羥基苯乙酮在堿性條件下合成2’,4’,4-三羥基查耳酮(索法酮中間體Ⅰ)的薄層色譜分析體系,該體系的顯色劑為鐵氰化鉀-三氯化鐵試劑,展開劑為乙酸乙酯-苯,體積比V乙酸乙酯:V苯=1:2,展開后2,4-二羥基苯乙酮、對(duì)羥基苯甲醛和2’,4’,4-三羥基查耳酮的Rf值分別為0.

3、67、0.58和0.38,三種化合物能有效地被分離,且顯色靈敏、清晰。用該TLC體系跟蹤反應(yīng)進(jìn)程,采取無(wú)溶劑研磨合成法、超聲振蕩合成法、經(jīng)典均相合成法和微波促進(jìn)合成法探索了2',4’,4-三羥基查耳酮的合成。無(wú)溶劑研磨合成沒(méi)有得到所需產(chǎn)物2’,4’,4-三羥基查耳酮；超聲振蕩合成2’,4’,4-三羥基查耳酮時(shí)產(chǎn)生大量焦油化物；經(jīng)典均相合成時(shí)以一縮二乙二醇為溶劑,氫氧化鉀為催化劑,原料配比(對(duì)羥基苯甲醛與2,4-二羥基苯乙酮的摩爾比)為1

4、.4:1,催化劑濃度為50％,反應(yīng)時(shí)間為4 h,反應(yīng)底料溫度100℃,氫氧化鉀溶液的加料溫度為100℃,產(chǎn)物2’,4’,4-三羥基查耳酮的產(chǎn)率為82％,比文獻(xiàn)高52％。在均相經(jīng)典合成的基礎(chǔ)上,以300 W的輻射功率,反應(yīng)溫度120℃,反應(yīng)時(shí)間10 min,用微波促進(jìn)法快速、平穩(wěn)、簡(jiǎn)便地合成了2’,4’,4'-三羥基查耳酮,產(chǎn)率為82.6％,比文獻(xiàn)高52.6％。用LW-Vis、FT-IR、1H-NMR、13C-NMR、MS、元素分析和熔點(diǎn)

5、測(cè)定等分析手段確定了產(chǎn)物2’,4’,4-三羥基查耳酮的分子結(jié)構(gòu)。通過(guò)緩慢揮發(fā)溶劑的方法,培養(yǎng)出了晶形規(guī)整的2’,4’,4-三羥基查耳酮的單晶。選取尺寸約0.12 mm×0.10 mm×0.10 mm大小的單晶用SMART APEX型單晶X-射線衍射儀(Mo靶,Kα:λ=0.71073(A))進(jìn)行測(cè)試。晶體結(jié)構(gòu)中,一個(gè)2’,4’,4-三羥基查耳酮分子帶有一個(gè)結(jié)晶水分子,晶體屬于單斜晶系,空間群為P2(1)／c。晶胞參數(shù)為a=11.489(

6、2)(A),b=9.5903(17)(A),c=12.498(2)(A)；α=90°,β=103.649(3)°,γ=90°;V=1338.2(4)(A)3；Z=4；Zx=1.361 Mg·m-3；μ=0.10 mm-1；S=1.09,F(000)=576。分子結(jié)構(gòu)中形成了一個(gè)大的共軛體系,使鍵長(zhǎng)趨于平均化,但α,β-小飽和酮結(jié)構(gòu)上的氧原子和碳原子沒(méi)有完全共平面,兩個(gè)苯環(huán)也沒(méi)有共半面,其二面角為7.24°。晶體結(jié)構(gòu)中,除了分子內(nèi)氧鍵外,

7、還形成了分子間的氫鍵,分子間氫鍵構(gòu)成了一個(gè)三維的氫鍵網(wǎng),這些氫鍵的相互作用和晶體中相鄰分子苯環(huán)之間明顯的π-π堆積作用,形成了穩(wěn)定的三維立體結(jié)構(gòu),增強(qiáng)了超分子結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。用共振理論和共軛效應(yīng)理論初步探討了該縮合反應(yīng)的機(jī)理。
　　 建立了索法酮中間體Ⅱ(即:(E)-1-(2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基)-3-(4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基)-2-丙烯-1-酮)合成的薄層色譜分析體系,該體系的展開劑為丙酮-石油

8、醚,體積比V丙酮:V石油醚=1:2,展開后索法酮中間體Ⅱ和原料2’,4’,4-三羥基查耳酮的Rf值分別為0.82和0.30,以自身顏色作指示,不需另外的顯色劑。以丙酮為溶劑,無(wú)水碳酸鉀為催化劑,2’,4’,4-三羥基查耳酮與無(wú)水碳酸鉀的摩爾比為1:2.6,2’,4’,4-三羥基查耳酮與溴代異戊烯的摩爾比為1:2.6,反應(yīng)時(shí)間為60 min,反應(yīng)溫度為30℃,用“一鍋法”合成了索法酮中間體Ⅱ,產(chǎn)率為96％。用UV-Vis、FT-IR、1H

9、-NMR、13C-NMR、MS、元素分析和熔點(diǎn)測(cè)定等分析手段確定了索法酮中間體Ⅱ的分子結(jié)構(gòu)。以甲醇為溶劑,通過(guò)緩慢揮發(fā)溶劑的方法,培養(yǎng)出了晶形規(guī)整的索法酮中間體Ⅱ的單晶。選取尺寸約0.16mm×0.12 min×0.10 mm大小的單晶用SMART APEX型單晶X-射線衍射儀(Mo靶,Kα:λ=0.71073(A))進(jìn)行測(cè)試,得出該晶體屬于三斜晶系,空間群為P-1,晶胞參數(shù)為a=5.1117(9)(A),6=11.1674(19)(A

10、),c=19.625(3)(A)；α=97.646(3)°,β=92.026(3)°,γ=100.409(3)°；V=1090.0(3)(A)；Z=2；Dx=1.196 Mg·m-3；μ=0.08mm-1:F(000)=420。分子結(jié)構(gòu)中形成了一個(gè)大的共軛體系,使鍵長(zhǎng)趨于平均化。構(gòu)成α,β-不飽和酮結(jié)構(gòu)的四個(gè)原子扭角為1.0(6)°,說(shuō)明這四個(gè)原子幾乎共平面。分子結(jié)構(gòu)中的兩個(gè)苯環(huán)沒(méi)有共平面,其二面角為9.04°。晶體結(jié)構(gòu)中,除了O--H

11、…O分子內(nèi)氫鍵外,還形成了C-H…O分子間的氫鍵。分子間氫鍵構(gòu)成了一個(gè)二維的氫鍵網(wǎng),增強(qiáng)了超分子結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。
　　 索法酮中間體Ⅲ(即:(E)-2-(5-(3-甲基-2-丁烯氧基)-2-(3-(4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基)丙烯酰)苯氧基)醋酸乙酯)合成的薄層色譜分析體系是用乙酸乙酯-石油醚作展開劑,體積比為V醋酸乙酯:V石油醚=1:4,展開后產(chǎn)物索法酮中間體Ⅲ和原料索法酮中間體Ⅱ的Rf值分別為0.80和0.45,以自身

12、顏色作指示,不需另外的顯色劑。以丙酮為溶劑,氫氧化鉀為催化劑,索法酮中間體Ⅱ與氫氧化鉀的摩爾比為1:1.5,索法酮中間體Ⅱ與溴醋酸乙酯的摩爾比為1:1.25,反應(yīng)時(shí)間為110 min,反應(yīng)溫度為15℃,索法酮中間體Ⅲ的產(chǎn)率為92％。用UV-Vis、FT-IR、1H-NMR、13C-NMR、MS、元素分析和熔點(diǎn)測(cè)定等分析手段確定了索法酮中間體Ⅲ的分子結(jié)構(gòu)。以甲醇為溶劑,通過(guò)緩慢揮發(fā)溶劑的方法,培養(yǎng)出了晶形規(guī)整的索法酮中間體Ⅲ的單晶。選取尺

13、寸約0.32 mm×0.29 mm×0.25 mm大小的單晶用SMART APEX型單晶X-射線衍射儀(Mo靶,Kα:λ=0.71073(A))進(jìn)行測(cè)試,得出該晶體屬于單斜晶系,空間群為P21／n,晶胞參數(shù)為a=14.6832(14)(A),b=7.7581(7)(A),c=23.075(2)(A)；α=90°,β=101.670(2)°,γ=90°；V=2574.2(4)(A)3；Z=4；Dc=1.235Mg·m-3；μ=0.085

14、mm-1；F(000)=1024。
　　 索法酮合成的薄層色譜分析體系是用乙酸乙酯-石油醚作展開劑,體積比為V乙酸乙酯:V石油醚=1:4,展開后產(chǎn)物索法酮的鈉鹽和原料索法酮中間體m的Rf值分別為0.00和0.45,以自身顏色作指示,不需另外的顯色劑。以丙酮為溶劑,氫氧化鈉作水解用堿,索法酮中間體Ⅲ與氫氧化鈉的摩爾比為1:2.0,氫氧化鈉的濃度為5％,反應(yīng)時(shí)間為30 min,反應(yīng)溫度為25℃,索法酮的產(chǎn)率為98％。用UV-Vis、

15、FT-IR、1H-NMR、13C-NMR、MS、元素分析和熔點(diǎn)測(cè)定等分析手段確定了產(chǎn)物索法酮的分子結(jié)構(gòu)。以2,4-二羥基苯乙酮計(jì),合成索法酮的總產(chǎn)率為71.5％,比文獻(xiàn)報(bào)道的最高產(chǎn)率56.2％高15.3％,且操作簡(jiǎn)便,分離容易,反應(yīng)時(shí)間大為縮短。
　　 用氯霉素作對(duì)比,以濾紙片法測(cè)試了索法酮的抗菌性能。0.2-1.0 mg／mL索法酮的乙酸乙酯溶液無(wú)抗枯草芽孢桿菌的活性；0.2 mg／mL索法酮的乙酸乙酯溶液抗大腸桿菌的活性與0