酒石酸乙酰異戊酰泰樂菌素的合成與表征.pdf

1、泰樂菌素(TYL)是一種廣泛使用的大環(huán)內(nèi)酯類動物專用抗生素,但其具有耐藥性及藥物殘留問題。酒石酸乙酰異戊酰泰樂菌素為泰樂菌素的結(jié)構(gòu)修飾藥物,是目前世界上對支原體最敏感的藥物,很好的解決了耐藥性及殘留問題,藥效明顯高于泰樂菌素。其目前主要的生產(chǎn)工藝是微生物發(fā)酵法,但該工藝需要培養(yǎng)特種菌種,成本昂貴,不利于大規(guī)模生產(chǎn)。
　　 本文運用化學的方法,以泰樂菌素為原料,選擇性地乙酰基化、異戊?；?、醇解分別得到中間體2'-O-乙酰基泰樂菌素

2、(化合物2)、2’,4'"-O-二乙酰基泰樂菌素(化合物3)、2’,4'"-O-二乙?；?4"-O-異戊酰基泰樂菌素(化合物5)、3,2’,4'"-O-三乙?；?4"-O-異戊?；肪?化合物6)、3-O-乙?；?4"-O-異戊?；肪?AIV),及副產(chǎn)物2’,4",4'"-O-三乙?；肪?化合物4)。所得AIV與酒石酸成鹽后得到目標產(chǎn)物酒石酸乙酰異戊酰泰樂菌素(愛樂新)。通過單因素實驗首次探討了中間體的合成工藝,首次運用

3、調(diào)酸堿、混合溶劑重結(jié)晶、柱層析的方法將產(chǎn)物進行提純,并建立了高效液相色譜檢測方法；運用了紅外、紫外、質(zhì)譜、核磁、液相對產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進行了論證。主要研究內(nèi)容如下:
　　 (1)化合物2的合成反應中,無需加入催化劑和縛酸劑,室溫反應,產(chǎn)率為98.8％,可用調(diào)酸堿度的方法進行提純。
　　 (2)化合物3的合成是整條合成路線的關(guān)鍵,產(chǎn)率為38.2％。后處理過程中,多次選擇不同pH范圍的產(chǎn)物能將化合物3及化合物4初步的分離；選擇硅膠

4、作為吸附劑,甲醇與石油醚的混合溶劑作為淋洗液,減壓分離柱,能將產(chǎn)物較快、較好的分離。
　　 (3)化合物5的合成反應中,重點探討了不同縛酸劑、催化劑DMAP、溫度等因素對化合物5產(chǎn)率的影響,經(jīng)優(yōu)化后產(chǎn)率可達68.3％。
　　 (4)化合物6的合成反應中,加入一定量的Et3N、DMAP及過量的乙酸酐,反應較徹底,產(chǎn)率可達91.6％。
　　 (5)AIV的合成反應中,控制Et3N與甲醇的體積比,提高反應溫度能大大減少