重酒石酸利斯的明和加蘭他敏的合成研究.pdf

1、本文對(duì)重酒石酸利斯的明和加蘭他敏的合成進(jìn)行了研究，主要內(nèi)容包括：⑴重酒石酸利斯的明的合成研究。對(duì)利斯的明的化學(xué)合成路線進(jìn)行了研究探討。目前利斯的明一般是由N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯與另一中間體3-[(1-二甲胺基)乙基]苯酚發(fā)生酯化反應(yīng)生成，這兩種中間體的合成也存在多種途徑。通過對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)的研究，我們?cè)谠械暮铣煞椒ɑA(chǔ)上，對(duì)原路線進(jìn)行改進(jìn)。首先以苯甲醛和乙胺水溶液為原料生成Schlff堿，經(jīng)甲基化、水解、中和等一系列反應(yīng)得中間體N-

2、乙基-N-甲基氨基甲酰氯；再以間甲氧基苯乙酮為原料，與DMF經(jīng)高溫反應(yīng)得到外消旋3-[(1-二甲胺基)乙基]苯酚，經(jīng)拆分得另一中間體(S)-3-[(1-二甲胺基)乙基]苯酚。最后兩個(gè)中間體經(jīng)成酯化反應(yīng)連接，與L-(+)-酒石酸成鹽，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物重酒石酸利斯的明。該路線各步反應(yīng)均對(duì)原路線有較大優(yōu)化，原料易得，步驟較少，利于規(guī)模化合成。⑵加蘭他敏的合成研究。氫溴酸加蘭他敏是一種高度選擇性膽堿酯酶抑制劑，主要用于治療阿爾茨海默氏癥。本文對(duì)

3、原有合成路線進(jìn)行了優(yōu)化，特別對(duì)關(guān)鍵的成環(huán)反應(yīng)進(jìn)行了探索，以價(jià)格便宜的藜蘆醛為起始原料，設(shè)計(jì)以強(qiáng)吸電子基團(tuán)硝基做為占位基團(tuán)，經(jīng)去甲基、硝化，得2-硝基-5-羥基-4-甲氧基苯甲醛，在經(jīng)過與酪胺反應(yīng)，還原、酰胺化，得到N-(4-羥基苯乙基)-N-(2-硝基-5-羥基-4-甲氧基苯甲基)甲酰胺；然后用廉價(jià)的鐵氰化鉀做為氧化劑，將N-(4-羥基苯乙基)-N-(2-硝基-5-羥基-4-甲氧基苯甲基)甲酰胺氧化成環(huán)，由于硝基的強(qiáng)吸電子作用，活化了成