重酒石酸長春瑞濱脂質體的制備及體內外評價.pdf

1、重酒石酸長春瑞濱(vinorelbine bitartrate)是一種半合成的長春生物堿類細胞周期特異性抗腫瘤藥物，其通過阻止細胞有絲分裂過程中微管的形成，促使細胞有絲分裂停止在分裂中期。臨床上被廣泛應用于轉移性乳腺癌、非小細胞肺癌、惡性淋巴瘤、晚期卵巢癌的治療。長春瑞濱在臨床應用中具有較強的神經毒性，以及引發(fā)骨髓移植、白細胞下降、胃腸道反應等毒副反應。本文采用硫酸銨梯度法制備了重酒石酸長春瑞濱隱形脂質體，并通過體外分析、細胞實驗、藥動

2、以及藥效試驗對脂質體進行了考察。
　　本文采用高效液相(HPLC)色譜法結合葡聚糖凝膠柱色譜法考察了脂質體的含量以及包封率。通過考察，該法可以快速準確的測定脂質體的含量以及包封率。
　　以氫化磷脂、膽固醇以及聚乙二醇2000-二硬質酸磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG2000)為膜材，采用硫酸銨梯度法制備重酒石酸長春瑞濱脂質體，考察了硫酸銨濃度、氫化磷脂(HSPC)與藥物質量比、氫化磷脂(HSPC)與膽固醇質量比、氫化磷脂(HS

3、PC)與DSPE-PEG2000質量比、孵育時間、孵育溫度、均質壓力、均質次數等因素對脂質體包封率和粒徑的影響，從而篩選出最佳處方和制備工藝。
　　最佳處方和工藝制備的重酒石酸長春瑞濱脂質體外觀澄清透明，平均粒徑為（88.7±11.2）nm(n=3);包封率為90.71％(n=3);在10％胎牛血清中48h釋放率低于20％，120h釋放完全，具有明顯緩釋作用。
　　細胞毒性試驗表明，重酒石酸長春瑞濱脂質體及其游離藥物在較低濃

4、度下對4T1細胞均無明顯生長抑制作用，而在較高濃度下，脂質體對4T1細胞的生長抑制作用優(yōu)于游離藥物，其IC50分別為3.32μg/mL和5.79μg/mL，可見脂質體可以增加藥物的細胞毒性;細胞壞死和凋亡研究表明，脂質體能夠促進細胞的凋亡。
　　本文建立了HPLC法測定血漿樣品中重酒石酸長春瑞濱的濃度的方法，該法能夠快速準確的分析血漿樣品。藥動實驗表明，重酒石酸長春瑞濱脂質體組AUC0→t和t1/2分別是普通注射液組的17.2和3