鹽酸伊立替康脂質(zhì)體的制備及體內(nèi)外評價.pdf

1、鹽酸伊立替康(CPT-11)是喜樹堿類藥物，水溶性較好，臨床用于成人轉(zhuǎn)移性大腸癌的治療，對于經(jīng)含5-Fu化療失敗的患者，可作為二線治療藥物。鹽酸伊立替康進入體內(nèi)后，經(jīng)羥酸酯酶作用產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物SN-38，從而發(fā)揮療效。鹽酸伊立替康具有pH依賴性，在生理條件下，其內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)易轉(zhuǎn)變?yōu)闊o藥理活性且毒性較大的羧酸鹽形式。此外，鹽酸伊立替康不良反應(yīng)大，常表現(xiàn)為食欲缺乏、惡心、嘔吐、腹瀉、白細胞和中性粒細胞減少、貧血及血小板減少、脫發(fā)和乙酰膽堿能

2、綜合征等，因而限制了其臨床應(yīng)用。脂質(zhì)體作為一種藥物載體，將鹽酸伊立替康包裹在脂質(zhì)體酸性內(nèi)水相中，可有效避免活性內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)開環(huán)降解，增加其穩(wěn)定性;另外，由于脂質(zhì)體具有被動靶向性，提高抗腫瘤療效，降低普通注射劑所產(chǎn)生的不良反應(yīng)。本文以鹽酸伊立替康為模型藥物，制備鹽酸伊立替康脂質(zhì)體，以解決其臨床應(yīng)用中存在的問題，旨在提高其用藥的有效性及安全性。
　　 本文建立了測定鹽酸伊立替康脂質(zhì)體含量和包封率的高效液相色譜法(HPLC)和凝膠色譜法

3、，該方法能準確測定脂質(zhì)體中鹽酸伊立替康的含量及其包封率。
　　 以大豆磷脂和膽固醇為材料，采用硫酸銨梯度法制備了鹽酸伊立替康脂質(zhì)體，以包封率為評價指標，對孵育溫度、孵育時間、磷脂與膽固醇質(zhì)量比、藥脂比、硫酸銨濃度等進行單因素考察，在此基礎(chǔ)上設(shè)計四因素三水平正交實驗，篩選出制備鹽酸伊立替康脂質(zhì)體的最佳處方和工藝。對鹽酸伊立替康脂質(zhì)體的理化性質(zhì)進行評價，結(jié)果表明鹽酸伊立替康脂質(zhì)體粒子呈球形或類球形，平均粒徑為（73.47±5.33）

4、nm，平均包封率為91.09％，在PBS(pH7.4)中120h累積釋放率達99％，具有明顯的緩釋作用。初步穩(wěn)定性實驗結(jié)果表明:鹽酸替康脂質(zhì)體于6℃±2℃放置1個月穩(wěn)定性良好。
　　 體外細胞毒性試驗顯示，鹽酸伊立替康脂質(zhì)體對人結(jié)腸癌細胞株HT-29的生長抑制作用稍優(yōu)于游離藥物，IC50分別為28.12和32.98μg/mL。作用機理研究表明，與游離藥物相比，脂質(zhì)體能增加藥物的攝取。脂質(zhì)體和游離藥物均可將細胞阻滯于S期和G2/M