鹽酸伊立替康-氟脲苷復方脂質(zhì)體的研究.pdf

1、聯(lián)合化療已成為國內(nèi)外腫瘤臨床化療的標準方案，其給藥劑量遵循“越多越好”的原則。但是這一原則忽略了藥物間相互作用對藥效的影響。鹽酸伊立替康和氟尿嘧啶聯(lián)合化療是治療轉(zhuǎn)移性結直腸癌的標準化療方案，氟脲苷是5-氟尿嘧啶的脫氧核糖核苷衍生物，與5-氟尿嘧啶有同等甚至更優(yōu)的療效，并且毒性小。實驗證明，鹽酸伊立替康與氟脲苷在摩爾比為1:5到5:1范圍內(nèi)為非拮抗比例，療效最佳。傳統(tǒng)的給藥方法難以維持兩種藥物在體內(nèi)的比例，而復方脂質(zhì)體可以同時包載兩種藥物

2、，調(diào)節(jié)藥物在體內(nèi)的藥動學行為以達到藥物在體內(nèi)維持比例穩(wěn)定的目的。
　　本研究以鹽酸伊立替康和氟脲苷作為模型藥物制備及優(yōu)化復方脂質(zhì)體，并對其進行大鼠體內(nèi)藥動學、小鼠腫瘤藥動學和藥效學實驗，最終得到使藥物能夠在體內(nèi)較長時間保持固定比例的復方脂質(zhì)體。
　　首先建立鹽酸伊立替康和氟脲苷的有關物質(zhì)和含量測定方法；通過單因素考察，以脂質(zhì)體外觀、粒徑、包封率為指標初步篩選出處方及制備工藝；通過大鼠藥動學研究進一步優(yōu)化處方；建立體內(nèi)藥物含量

3、測定方法，評價復方脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)藥動學和小鼠腫瘤藥動學行為；進行S180裸鼠實驗和PDX裸鼠實驗，評價復方脂質(zhì)體藥效。
　　經(jīng)過實驗最終確定了制劑處方：DSPE-mPEG2000:(DSPC:DSPG：Chol=7:2:1)=1：30（摩爾比），并且確定了制劑工藝：采用薄膜分散法制膜，水浴溫度為75℃，洗膜液為250 mmol/L的硫酸銨溶液，空白脂質(zhì)體用200 nm和100 nm微孔濾膜各過膜5次整粒，然后超濾除去外水相中的硫

4、酸銨至電導率約為20?s/cm，在50℃溫水中水浴15 min同時包載鹽酸伊立替康和氟脲苷，藥脂比為1:10（以鹽酸伊立替康計算），最后超濾除去游離藥物即得，制得的復方脂質(zhì)體為淡藍色半透明混懸液，粒徑在120 nm~140 nm范圍內(nèi)，鹽酸伊立替康包封率約為90％，氟脲苷包封率約為5%；建立了HPLC-MS法測定大鼠血藥濃度，計算藥動學參數(shù)：按照鹽酸伊立替康計算，復方脂質(zhì)體的MRT為復方溶液的10倍，藥時曲線下面積為復方溶液的500多倍

5、；并且能在8 h內(nèi)維持血液中藥物比例在1:5~5:1范圍內(nèi)；建立了HPLC-MS法測定小鼠腫瘤內(nèi)藥物含量，結果顯示在給藥后2h腫瘤中藥物達到最大濃度，復方脂質(zhì)體與復方溶液相比能夠明顯增加藥物在腫瘤部位的濃度，并且在8h內(nèi)維持腫瘤部位藥物比例在1:5~5:1范圍內(nèi)，這證實了鹽酸伊立替康/氟脲苷復方脂質(zhì)體具有長循環(huán)作用，并且能夠在體內(nèi)一定時間內(nèi)維持藥物比例的穩(wěn)定。S180荷瘤小鼠藥效試驗中復方脂質(zhì)體的抑瘤率為93.06%，單方脂質(zhì)體為79.