奧曲肽治療伊立替康引起的遲發(fā)性腹瀉的實驗研究.pdf

1、研究背景：
　　 化療引起的腹瀉是癌癥治療過程中的常見并發(fā)癥，有很高的發(fā)病率和致死率。并容易因為腹瀉而造成治療劑量減少，推遲或中止治療。有文獻報道，在應(yīng)用伊立替康(Irinotecan，CPT-11)及5-氟尿嘧啶靜脈治療結(jié)直腸癌的臨床試驗中，患者腹瀉死亡率為3.5％，因此不得不在實際臨床應(yīng)用中減少治療劑量。
　　 近年來，喜樹堿及其衍生物由于具有獨特的DNA拓撲異構(gòu)酶(TopoⅠ)抑制能力，并且在大量的臨床前和臨床試驗

2、中顯示出顯著的抗腫瘤活性，在腫瘤化療領(lǐng)域開始廣泛應(yīng)用。伊立替康就是一種半合成可溶性喜樹堿類衍生物，為TopoⅠ抑制劑，又是作用于微管蛋白合成的藥物，為細胞周期S期的特異性藥物。目前，該藥已經(jīng)獲得美國FDA與歐盟的共同批準，在全球100多個國家上市。在1999年獲國家行政保護，由于致死性腹瀉的發(fā)生，導(dǎo)致該藥直到2001年才在中國上市，目前是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線用藥，也用于小細胞肺癌的二線治療等。CPT-11的主要嚴重的劑量限制性毒性之一為

3、遲發(fā)性腹瀉。遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生機制尚不完全明確，目前提出CPT-11引起的遲發(fā)性腹瀉主要是由于對胃腸道上皮細胞的細胞毒作用。
　　 奧曲肽是一種人工合成的天然生長抑素的八肽衍生物，保留了生長抑素類調(diào)節(jié)激素的藥理作用，它的作用特點是在消化系統(tǒng)中能夠調(diào)節(jié)胃腸道和胰腺的內(nèi)外分泌，延長胃排空時間，減少空腸的內(nèi)分泌，刺激胃腸道對水和電解質(zhì)的吸收，并且耐受性好，副作用輕微，因此也作為化療引起的腹瀉中的一個常用治療藥物在臨床上應(yīng)用。加拿大的一個

4、協(xié)作組報道，對于難治性1、2級化療引起的腹瀉及或者新發(fā)的3、4級化療引起的腹瀉，生長抑素類似物奧曲肽是推薦使用的藥物。在臨床試驗中，在盆腔放化療后引起的3、4級腹瀉患者中，奧曲肽的治療被證實有效。更為重要的是，近來研究表明奧曲肽能夠抑制多種實體腫瘤細胞生長，減慢腫瘤生長速度，就這一點來說其具有其它藥物不可取代的優(yōu)勢。
　　 因此本實驗擬在前期成功建立CPT-11誘發(fā)遲發(fā)性腹瀉動物模型基礎(chǔ)上，應(yīng)用奧曲肽在小鼠出現(xiàn)腹瀉后開始給藥，觀

5、察奧曲肽對遲發(fā)性腹瀉的治療作用。試圖尋找一種能減輕CPT-11導(dǎo)致的遲發(fā)性腹瀉的用藥方案。
　　 方法：
　　 健康昆明小鼠30只，隨機分成三組：A組：CPT-11致小鼠腹瀉治療組；B組：CPT-11致小鼠腹瀉空白對照組；C組：腹腔注射等量生理鹽水作為對照。觀察遲發(fā)性腹瀉發(fā)生情況，實驗開始后第9天將小鼠處死，取小腸及結(jié)腸組織。光鏡下根據(jù)Chiu標(biāo)準對腸黏膜損傷程度進行分級。
　　 結(jié)果：
　　 1、奧曲肽

6、可改善CPT-11引起的遲發(fā)性腹瀉癥狀與CPT-11致腹瀉空白對照組比較，用奧曲肽對CPT-11致腹瀉治療組小鼠腹瀉癥狀明顯改善，腹瀉評分明顯降低，體重下降趨于緩和(P<0.05)。
　　 2、奧曲肽使CPT-11腹瀉小鼠腸黏膜損傷程度顯著降低與CPT-11致腹瀉空白對照組比較，用奧曲肽對CPT-11致腹瀉治療組小鼠腸黏膜損傷程度顯著降低(P<0.05)。
　　 結(jié)論：
　　 奧曲肽可以對伊立替康引起的遲發(fā)性腹瀉