靶向多巴胺D-,3-受體藥物的設(shè)計(jì)與合成.pdf

1、多巴胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，通過(guò)不同多巴胺受體亞型調(diào)控運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知活動(dòng)和藥物成癮等生理、病理過(guò)程。多巴胺D3受體屬于多巴胺D2樣受體，主要集中分布在與認(rèn)知、情感、行為動(dòng)機(jī)密切相關(guān)的中腦邊緣，預(yù)示了以多巴胺D3受體為靶標(biāo)治療帕金森病、精神分裂癥、藥物成癮等中樞疾病具有潛在的價(jià)值。因此高選擇性及親和性的多巴胺D3受體配體的設(shè)計(jì)合成、結(jié)構(gòu)優(yōu)化及活性篩選成為研究熱點(diǎn)。 本論文對(duì)多巴胺D3受體及其配體的研究進(jìn)行了綜述，通過(guò)對(duì)已有

2、的多巴胺D3受體配體的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行分析，汲取已知有效藥物的結(jié)構(gòu)特征，在本實(shí)驗(yàn)室前期工作的基礎(chǔ)上，以化合物PD128907及普拉克索為先導(dǎo)化合物，利用已有的計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)的計(jì)算結(jié)果，結(jié)合生物電子等排原理、結(jié)構(gòu)拼合及同系原理等藥物設(shè)計(jì)方法，設(shè)計(jì)合成了苯并吡喃嗎啉和四氫苯并噻唑兩個(gè)系列目標(biāo)化合物。目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR，1HNMR，13CNMR及MS確證，所設(shè)計(jì)合成的15個(gè)目標(biāo)化合物均未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，本文還合成了5個(gè)新中間體。 與德國(guó)法蘭