纖維素硫酸鈉用于藥用植物膠囊及結(jié)腸靶向給藥膠囊的研究.pdf

1、隨著醫(yī)藥科技與相關(guān)科學的發(fā)展，藥劑輔料在藥物制劑生產(chǎn)中的重要性已逐漸被人們認識，藥劑學的地位日益提高。藥劑輔料是生產(chǎn)藥物制劑的必備材料，不但在相當程度上決定了藥物新劑型新制劑的質(zhì)量，有助于制劑成型、穩(wěn)定、助溶、增溶、緩釋、控釋、定向、定時、定位、速效、高效、長效，而且從某種意義上講，一種優(yōu)良新輔料的開發(fā)可帶動開發(fā)出一大類劑型，提高一大批新藥與制劑的質(zhì)量，其意義遠遠超過一種新藥的開發(fā)。在膏丹丸散、片劑、注射劑、膠囊劑等傳統(tǒng)藥物劑型中，膠囊

2、劑因為其具有生物利用度高、可提高藥物的穩(wěn)定性、可定時定位釋放藥物等優(yōu)點，已成為口服固體制劑的主要劑型。目前生產(chǎn)膠囊的主要原料是明膠，而動物來源的明膠膠囊在應用上具有一定的局限性，因此非動物來源的膠囊外殼新材料的開發(fā)已成為近來藥劑輔料研究領(lǐng)域的熱點。對于藥物劑型的發(fā)展，目前已由第一代發(fā)展到第五代，由藥物劑型這一概念發(fā)展到藥物傳輸系統(tǒng)（Drug delivery system， DDS）這一概念。近年來，結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)成為藥物傳輸系統(tǒng)研究

3、領(lǐng)域的熱點，而在眾多類型的結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)中，菌群觸發(fā)型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)由于其定化性好，在國內(nèi)外倍受廣泛關(guān)注。
　　 本論文以纖維素硫酸鈉(NaCS)這種生物相容性好、原材料來源廣泛的陰離子聚電解質(zhì)為材料，對NaCS在制備藥用植物膠囊和菌群觸發(fā)型結(jié)腸靶向給藥膠囊方面做了一些研究，包括NaCS分子量測定、膜力學性能（拉伸強度和斷裂伸長率）檢測、膠囊特性（脆碎性、降解性能、釋藥性、藥劑學穩(wěn)定性等）評價、NaCS與chitosan制備

4、NaCS-chitosan復合物的反應原理和NaCS-chitosan復合結(jié)構(gòu)的形成機理探討等基礎(chǔ)性研究，膠囊制備工藝優(yōu)化等應用性研究。
　　 首先，研究了NaCS分子量的測定方法。建立了利用小角激光散射法方便準確地測定NaCS的絕對分子量的方法，并對測定條件進行了考察。發(fā)現(xiàn)鹽離子濃度對測定的精度有影響，當NaCS溶解于鹽離子濃度為0.05～0.075mol/L的鹽溶液中時，能夠準確地測定NaCS的分子量，而在鹽離子濃度為0.0

5、1～0.05mol/L時，NaCS溶液光散射強度波動很大，不利于分子量的測定。
　　 其次，對NaCS膜的力學性能與NaCS分子量和取代度及NaCS中添加各種輔料之間的關(guān)系進行了研究。研究發(fā)現(xiàn)NaCS分子量對膜的拉伸強度和斷裂伸長率影響較大，而NaCS取代度則對其影響較小。在NaCS膜中加入卡拉膠或瓊脂后，膜的力學性能會下降。與NaCS膜相比，NaCS與殼聚糖反應后制備成的聚電解質(zhì)膜（NaCS-chitosan復合膜）的拉伸強度

6、會大幅度下降，但斷裂伸長率會上升。而NaCS-chitosan復合物中加入明膠后，NaCS-chitosan復合膜的力學性能與明膠膜相似。取力學性能不同的兩種NaCS膜制備成膠囊，發(fā)現(xiàn)由力學性能差的NaCS膜制備成的膠囊脆碎率較高。
　　 再次，對NaCS植物膠囊的制備工藝和膠囊特性進行了研究。對制備條件中的蘸膠溫度、卡拉膠濃度、NaCS取代度、NaCS分子量、NaCS濃度進行了考察，得出了較優(yōu)的制備條件：蘸膠溫度為45～65℃

7、，卡拉膠濃度為1.5～2.0％(w/v)，NaCS濃度為3.0～4.0%(w/v)。而NaCS取代度、NaCS分子量對膠囊制備效果的影響不大。并對在此條件下制備的NaCS膠囊的含水量以及脆碎率進行了測定，結(jié)果表明NaCS膠囊在該方面的性能明顯優(yōu)于明膠膠囊，而與輝瑞公司的Vcaps膠囊相近。以5-ASA為模型藥物采用轉(zhuǎn)籃法對NaCS膠囊的釋藥性進行了研究，發(fā)現(xiàn)在15min以內(nèi)藥物可以釋放完全。
　　 第四，研究了NaCS-chit

8、osan聚電解質(zhì)復合物的結(jié)腸降解性能及其影響因素。通過在各種模擬液中的降解試驗發(fā)現(xiàn)NaCS-chitosan復合物不溶于水，也不會在模擬胃液和模擬小腸液中降解，但是會在模擬結(jié)腸液中降解。NaCS取代度會影響到NaCS-chitosan復合物在模擬結(jié)腸液中的降解性能，取代度越大，降解率越小，而NaCS的分子量對降解率的影響不大。用只能降解殼聚糖的殼聚糖酶對NaCS-chitosan復合物進行降解，發(fā)現(xiàn)同樣可以降解NaCS-chitosan

9、復合物，說明聚電解質(zhì)結(jié)合之后不會阻止酶對其中一種聚電解質(zhì)組成成分的降解作用。NaCS-chitosan和明膠組成的復合物可以阻礙模擬胃液和模擬小腸液對明膠的降解和溶解，而不會阻止模擬結(jié)腸液對明膠的降解，這表明NaCS-chitosan-gelatin膜所具有的降解性能是由NaCS-chitosan的降解性能所決定的。
　　 第五，對結(jié)腸靶向給藥膠囊的制備工藝和膠囊特性進行了研究。對影響NaCS-chitosan復合物體外降解率的

10、四個因素：NaCS取代度、NaCS濃度、殼聚糖黏度、殼聚糖濃度進行了響應面分析，得出了這四個因素與降解率之間關(guān)系的數(shù)學模型，并得出了具有最大降解率的NaCS-chitosan復合物的制備配方為：NaCS取代度為0.2，NaCS濃度為4.0%(w/v)，殼聚糖黏度為327mPas，殼聚糖濃度為0.5%(w/v)，D12的預測值（在此條件下的最大降解率）為52.1%。以NaCS-chitosan為基質(zhì)，添加明膠，制備出了結(jié)腸靶向給藥膠囊。以

11、5-ASA為模型藥物，對結(jié)腸靶向給藥膠囊進行了釋藥性測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)膠囊具有良好的結(jié)腸釋藥行為，實驗中在結(jié)腸內(nèi)釋放的藥物量可以達到80%。對結(jié)腸靶向給藥膠囊的脆碎性和含水率進行了測定，結(jié)果表明基于NaCS-chitosan制備的結(jié)腸靶向給藥膠囊的碎脆性和含水率與明膠膠囊相似。最后，對結(jié)腸靶向給藥膠囊進行了藥劑學穩(wěn)定性試驗，加速三個月后，還具有良好的結(jié)腸釋藥性能。
　　 以上結(jié)果表明，NaCS膜具有良好的力學性能可用于藥用植物膠囊的